Introduction
Le développement embryonnaire du corps de Wolff et de l'appareil génital est un processus complexe et fascinant, orchestré par une cascade d'événements génétiques et hormonaux. Ce développement, initialement commun aux deux sexes, se différencie progressivement sous l'influence des chromosomes sexuels et des hormones produites par les gonades en développement. Comprendre ces mécanismes est essentiel pour appréhender les anomalies congénitales et les variations du développement sexuel.
Origines et Migration des Cellules Germinales Primordiales
Les cellules germinales primordiales (CGP), précurseurs des gamètes, n'apparaissent pas dans les gonades en développement. Elles sont spécifiées très tôt au cours du développement embryonnaire, avant même la formation des gonades. Chez les mammifères, ces cellules proviennent du mésoderme extra-embryonnaire. Elles migrent ensuite activement vers les crêtes génitales, structures mésodermiques à partir desquelles les gonades se développeront. Cette migration dorsale des cellules germinales vers la crête génitale en développement se déroule entre le jour embryonnaire (E) 8,75 et E9,5 chez la souris.
Ce processus de détermination et de migration des cellules germinales est remarquablement conservé au cours de l'évolution, avec des acteurs clés tels que les protéines Vasa et Nanos, qui lient des ARN.
Formation des Crêtes Génitales et Gonades Bipotentielles
Les crêtes génitales, dérivées du mésoderme intermédiaire et associées au mésonéphros, apparaissent dès la quatrième semaine de développement chez l'homme. Elles représentent le primordium adrénogonadal, une structure commune aux gonades et au cortex surrénalien. Vers E10,5 chez la souris, les cellules multipotentes de ce primordium se séparent en deux populations, donnant naissance aux crêtes génitales et à la glande corticosurrénalienne.
Dans les crêtes génitales, les cellules prolifèrent activement à partir de E10,5 chez la souris et de la 4ème semaine chez l'homme. C'est après cette étape que la gonade bipotentielle se différencie en testicule ou en ovaire. Les cellules de soutien se différencient alors en cellules de Sertoli (dans le testicule) ou en cellules folliculaires (dans l'ovaire).
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Développement du Testicule
La différenciation du testicule est initiée par le gène SRY (Sex-determining Region of Y chromosome), présent sur le chromosome Y. SRY code un facteur de transcription qui active l'expression de Sox9, un gène crucial pour la détermination des cellules de Sertoli. Cette activation a lieu entre 11 et 11,25 jours après la fécondation chez la souris.
Les cellules de Sertoli prolifèrent abondamment et s'agrègent pour former les cordons séminifères (à 7 semaines de développement chez l'Homme). Ces cordons restent pleins jusqu'à la puberté. En dehors des gonades, se développent les canaux nécessaires au fonctionnement de l’appareil génital. D'autres types cellulaires se différencient également : les cellules de Leydig fœtales (sécrétant la testostérone) et les cellules myoïdes péritubulaires. Les cellules de Sertoli et les cellules myoïdes péritubulaires sécrètent diverses protéines de la matrice extracellulaire pour former la lame basale, qui entoure les cordons testiculaires et maintient leur structure.
SRY maintient l’expression de Dmrt1, qui était jusque-là exprimé dans la gonade bipotentielle et dont l’expression s’éteint dans les ovaires en absence de SRY. Dmrt1 réprime l’expression de Foxl2, qui dirige le développement des ovaires et l’inhibition forcée de Dmrt1 aboutit au développement de cellules folliculaires ovariennes malgré l’expression de SRY. SRY provoque la production de prostaglandine D2 qui est nécessaire pour qu’un nombre suffisant de cellules soit déterminé en cellules de Sertoli. Ces cellules prolifèrent abondamment, faisant quadrupler de volume la gonade jusqu’à E13,5.
Développement de l'Ovaire
En l'absence du chromosome Y et du gène SRY, les gonades bipotentielles se développent en ovaires. Les cordons de cellules en formation au centre de la gonade dégénèrent, et ce sont les cordons de cellules à la périphérie qui se développent, donnant les cellules folliculaires. Les cellules les plus proches des ovocytes deviennent les cellules de la granulosa, tandis que les cellules les plus éloignées deviennent les cellules de la thèque.
Ces processus de développement dépendent de l'expression de Wnt4 et la R-spondine qui accentue son effet : ensemble, ils activent fortement la voie canonique Wnt/β-caténine. Cette voie aboutit à l'inhibition de l'expression de Sox9, empêchant ainsi la formation de testicules.
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En parallèle de la voie Wnt/β-caténine, le gène Foxl2 codant un facteur de transcription à boîte Forkhead voit son expression activée dans les ovaires et il est essentiel pour la mise en place de l’organisation des cellules folliculaires autour des ovocytes. Si on le délète chez l’adulte, les cellules folliculaires changent d’aspect et présentent des caractères rappelant les cellules de Sertoli avec l’expression de Sox9 qui est activée. Foxl4 est donc un facteur essentiel au maintien de l’identité féminine des structures ovariennes car il empêche leur transdifférenciation en structures masculines. La répression qu’exerce Foxl2 sur l’expression de Sox9 se fait de manière conjointe avec le récepteur alpha aux œstrogènes ESR1. Foxl2 a aussi d’autres actions qui potentialisent les œstrogènes. Il augmente la transcription d’un gène codant une enzyme impliquée dans la synthèse des œstrogènes, l’aromatase Cyp19a1.
Rôle du Canal de Wolff et du Canal de Müller
Les canaux de Wolff et de Müller sont deux structures embryonnaires présentes chez les deux sexes. Leur devenir est déterminé par la présence ou l'absence de testostérone et d'hormone anti-müllerienne (AMH).
Chez le mâle, la testostérone produite par les cellules de Leydig stimule le développement des canaux de Wolff, qui donnent naissance à l'épididyme, aux canaux déférents et aux vésicules séminales. L'AMH, sécrétée par les cellules de Sertoli, provoque la régression des canaux de Müller.
Chez la femelle, en l'absence de testostérone et d'AMH, les canaux de Wolff régressent, tandis que les canaux de Müller se développent pour former les trompes de Fallope, l'utérus et la partie supérieure du vagin. Les canaux de Müller sont maintenus car, en absence de cellules de Sertoli, il n’y a pas de production d’hormone anti-müllerienne. Sous l’action des œstrogènes, les canaux de Müller donnent les oviductes, l’utérus et la partie haute du vagin.
Développement des Organes Génitaux Externes
Les organes génitaux externes se développent à partir du tubercule génital et des plis génitaux. Chez le mâle, la testostérone, convertie en dihydrotestostérone (DHT) par la 5α-réductase, induit le développement du tubercule génital en pénis et des plis génitaux en scrotum.
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Chez la femelle, en l'absence de DHT, le tubercule génital se développe en clitoris et les plis génitaux en grandes lèvres.
Migration Testiculaire
La migration des testicules de l'abdomen vers le scrotum est un processus complexe qui se déroule entre le 7ème et le 8ème mois de grossesse. L'absence de descente testiculaire, appelée cryptorchidie, peut entraîner une stérilité car la spermatogenèse ne peut se faire à la température du corps mais à une température inférieure (33°C environ). Les mécanismes à l'œuvre liant température et spermatogenèse sont en cours d'étude.
La migration testiculaire définitive dans le scrotum ne concerne que les Primates, les Ongulés et les Marsupiaux.
Anomalies du Développement
De nombreuses anomalies peuvent survenir au cours du développement de l'appareil génital, entraînant des variations du développement sexuel. Ces anomalies peuvent être dues à des mutations génétiques, des facteurs environnementaux ou des perturbations hormonales.
- Syndrome de Klinefelter (XXY): Les patients présentent des organes génitaux mâles normaux jusqu'à la puberté, où les testicules deviennent plus petits que la normale et la spermatogenèse est altérée.
- Syndrome SERKAL: Une production insuffisante de WNT4 peut aboutir au développement de testicules à la place des ovaires chez un fœtus XX.
- Duplication des gènes WNT4 et R-SPONDINE: Une quantité trop forte de la voie de signalisation canonique Wnt/β-caténine peut aboutir à un développement d'ovaires chez des patients XY.
- Ectopie testiculaire: Anomalie de la migration d'un testicule, qui résulte en une position anormale en dehors de la bourse.
- Cryptorchidie: Absence du testicule dans la bourse due à une migration incomplète.
Canal de Wolff : Structure et Fonctions Embryonnaires
Le canal de Wolff, également connu sous le nom de canal mésonéphrique, est une structure cruciale dans le développement embryonnaire des vertébrés. Il sert initialement de canal rénal pour le pronéphros, le premier rein embryonnaire. Ce canal joue un rôle déterminant dans la différenciation sexuelle, étant présent dans les deux sexes à un stade précoce du développement.
Fonctions et Devenir du Canal de Wolff
- Chez les Anamniotes mâles: Le canal de Wolff est lié au mésonéphros et aux testicules, transportant à la fois les spermatozoïdes et l'urine.
- Chez les Anamniotes femelles: Le canal persiste mais a une fonction excrétrice.
- Chez les Amniotes mâles: Le mésonéphros régresse, et le canal de Wolff se transforme en épididyme et canal déférent. L'urine est évacuée par des canaux collecteurs et un uretère secondaire.
- Chez les Amniotes femelles: Le mésonéphros et le canal de Wolff régressent complètement.
Développement des voies génitales mâles et femelles chez les Mammifères :
Expériences de Jost. Elles ont été réalisées sur des foetus de lapin de 20 jours. A) Si on enlève les gonades que ce soit chez un foetus mâle ou un foetus femelle, les canaux de Wolff régressent, les canaux de Müller se maintiennent. B) Si on greffe un testicule sur un foetus femelle, les canaux de Müller régressent et les canaux de Wolff se maintiennent => ce sont les testicules qui sont responsables de la régression des canaux de Müller et du maintien des canaux de Wolff chez les mâles. C) Ajout d’un cristal de testostérone dans un foetus femelle qui diffuse de la testostérone dans le sang. La testostérone seule permet le maintien des canaux de Wolff mais n’est pas responsable de la régression des canaux de Müller. Une autre hormone produite par le testicule (cf. expérience B) doit avoir ce rôle. Chez le mâle, le canal de Müller régresse (à partir de 14,5 jours après la fécondation chez la souris) sous l’action de l’hormone anti-Müllerienne (AMH) produite par les cellules de Sertoli.
Différenciation Sexuelle et Canal de Wolff
- Différenciation masculine: Le canal de Wolff donne naissance au canal déférent, aux vésicules séminales, et au canal éjaculateur. La partie supérieure devient l'appendice de l'épididyme.
- Différenciation féminine: Le canal de Wolff disparaît presque complètement, ne laissant que quelques vestiges pouvant former un kyste de Gartner dans la paroi vaginale.
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