L'altération de la fertilité secondaire aux traitements du cancer est une préoccupation constante et majeure chez les jeunes femmes ayant survécu à un cancer. La prise en charge d’un lymphome, par exemple, peut impacter doublement la fertilité d’une jeune femme : d’une part, par la toxicité ovarienne directe des traitements et, d’autre part, par le délai imposé après traitement avant de pouvoir envisager une grossesse. Cet article explore les conséquences des irradiations et des traitements anticancéreux sur les ovocytes, ainsi que les techniques de préservation de la fertilité disponibles pour les femmes concernées.
Impact des Traitements Anticancéreux sur la Fertilité Féminine
La fertilité d’une personne ayant ou ayant été atteinte d’un cancer est menacée à la fois par la maladie en elle-même et par son traitement. La chimiothérapie et la radiothérapie ont une toxicité sur les follicules en cours de croissance, expliquant la survenue d’une aménorrhée rapidement après le début des traitements. En parallèle, ces traitements, selon leur toxicité gonadique, peuvent entraîner une atrésie des follicules primordiaux (follicules de réserve) responsable d’une perte folliculaire. Cette réduction de la réserve ovarienne peut avoir des conséquences sur la probabilité de pouvoir obtenir une grossesse.
Chimiothérapie et Toxicité Ovarienne
La toxicité ovarienne de la chimiothérapie varie en fonction du type d’agent cytotoxique et de la dose cumulée. Les agents alkylants, et en particulier le cyclophosphamide, ont une forte toxicité gonadique. Elle dépend également de la réserve ovarienne de la patiente au moment du traitement : la toxicité est d’autant moins importante que les patientes sont jeunes (et possèdent donc une bonne réserve ovarienne) au diagnostic. Certains médicaments cytotoxiques ne font qu’inhiber la croissance folliculaire, d’autres plus toxiques comme les alkylants, induisent des lésions léthales des follicules primordiaux mais les follicules en cours de maturation sont préservés.
Le risque d’infertilité est variable également selon la chimiothérapie. Les alkylants (et tout spécialement le cyclophosphamide), en induisant des dommages directs au follicule primaire, sont les premiers responsables d’infertilité. D’autres drogues comme la doxorubicine, l’aracytine et les vinca alcaloïde comme la vincristine induiraient des dommages de l’épithélium germinatif. La plupart des antimétabolites (méthotrexate, 5fluoro uracile, mercaptopurine) n’induiraient pas de dommage sur l’épithélium germinatif.
Pour résumer, le niveau de risque d'insuffisance ovarienne après traitement est âge dépendant, c'est-à-dire qu'il augmente fortement avec l'âge. Il devient important après 30 ans car la chimiothérapie peut diminuer les réserves ovariennes. Les cellules folliculaires de l'ovaire en croissance sont très vulnérables et la chimiothérapie peut, ainsi, entraîner la mort des ovocytes. Une irrégularité du cycle menstruel, souvent allant de pair avec un allongement des intervalles entre les cycles, peut être observée. L'effet de la chimiothérapie correspond, en fait, à hâter la ménopause. Ainsi, une malade de plus de 40 ans a environ 70 % de risque de subir une castration chimique et l'aménorrhée qui s'ensuit dans environ 80 % des cas, risque d'être définitive. Au contraire, pour les femmes âgées de moins 30 ans, le risque de perturbation de la menstruation n'est que d'environ un tiers, et si une aménorrhée survient, elle a moins de 20 % de risque d'être définitive. Par exemple, une chimiothérapie de type CMF induirait environ 70 % d’aménorrhées mais avec des extrêmes variant entre 0 et 100%. La probabilité de garder des règles diminue de 24 % pour chaque année d’âge supplémentaire et 11 % par ganglion envahi, dans le cas d'un cancer du sein. Si les ovaires ne produisent plus d'hormones, la patiente peut ressentir des symptômes de ménopause comme des bouffées de chaleur.
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Radiothérapie et Dommages Ovariens
En cas de radiothérapie incluant les ovaires dans le champ d’irradiation, une atrésie folliculaire est observée de la même façon, avec une très grande gonadotoxicité. L’impact de la radiothérapie et/ou de la curiethérapie sur les ovaires, est lui aussi très bien connu et dépend de trois facteurs : de l’âge de la patiente, de la dose reçue aux ovaires et de la combinaison éventuelle de la radiothérapie à une chimiothérapie.
De façon globale, de larges études de cohorte ont confirmé que les femmes précédemment traitées pour un lymphome de Hodgkin avaient un sur-risque d’infertilité ultérieure en comparaison aux femmes non traitées pour cancer (risque relatif [RR] : 1,49 ; intervalle de confiance à 95 % [IC à 95 %] : 1,28-1,74). Cependant, les traitements des lymphomes de Hodgkin ont une gonadotoxicité variable selon le type de molécules et les doses cumulées. Le protocole ABVD (doxorubicine [Adriamycine], bléomycine, vinblastine, dacarbazine) présente une toxicité ovarienne considérée comme faible.
Des patientes de moins de vingt-cinq ans peuvent tolérer des doses reçues aux ovaires de l’ordre de 8 à 10 Gy alors que des patientes de trente-cinq à quarante ans seront castrées avec des doses de l’ordre de 2 Gy. Les calculs suggèrent que la dose létale pour 50 % du stock d'ovocytes immatures est inférieure à 2 Gy. L'utérus est également très sensible aux effets de la radiothérapie avec une perte d'élasticité et des dommages vasculaires apparaissant dès 14-15 Gy. Il est observé une baisse de la fertilité pour une dose reçue dès 22 Gy sur la région hypothalamo-hypophysaire, voire dès 22 Gy. Avec ce type de radiothérapie, les ovaires peuvent être dans le champ des doses reçues ou diffusées. La dose de 12 Gy est utilisée dans les conditionnements pour allogreffe de moelle. Des naissances ont été décrites chez les survivants d'allogreffe, même après ICT.
Techniques de Préservation de la Fertilité
Des techniques de préservation de la fertilité se sont développées depuis plusieurs dizaines d’années. La loi de bioéthique indique que « toute personne peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de tissu germinal (…) lorsqu’une prise en charge médicale est susceptible d’altérer sa fertilité, ou lorsque sa fertilité risque d’être prématurément altérée ». L’accès à une consultation d’information sur les toxicités attendues et sur les méthodes de préservation de la fertilité disponibles doit donc faire partie du parcours de soins de toute femme en âge de procréer.
Plusieurs facteurs interviennent dans le choix de la méthode la mieux adaptée. Ils tiennent compte de l’âge, du fait que vous soyez en couple ou célibataire, de la nature du cancer, de la toxicité ovarienne des traitements déjà reçus ou à venir et de l’urgence à débuter le traitement.
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Vitrification Ovocytaire
Cette technique consiste à réaliser une stimulation ovarienne contrôlée, suivie d’une ponction folliculaire, afin de récupérer des ovocytes matures, qui sont ensuite vitrifiés. Le nombre d’ovocytes obtenus dépend de l’âge et de la réserve ovarienne de la patiente. Cette technique doit impérativement être réalisée avant le début de toute chimiothérapie. Or, le délai nécessaire pour sa réalisation (délai moyen avant de démarrer la stimulation de 9,4 +/- 12,5 jours ajoutés à la durée moyenne de la stimulation de 9,5 +/- 9 jours) et la nécessité d’avoir un état hématologique permettant la ponction folliculaire par voie vaginale rendent sa faisabilité difficile dans certaines situations. Cette technique n’est réalisable que chez les femmes pubères.
Après le traitement chirurgical et avant la chimiothérapie, une stimulation ovarienne est effectuée. Les ovocytes prélevés sont mis en présence des spermatozoïdes du conjoint. Après fécondation in vitro (FIV), les embryons obtenus sont congelés et seront réimplantés ultérieurement dans l’utérus de la patiente, à distance de la fin des traitements.
Cryoconservation Embryonnaire
Cette technique est associée aux mêmes contraintes de délai et mode de prélèvement que la précédente méthode. Elle n’est proposée qu’aux femmes en situation conjugale stable, la réutilisation des embryons se faisant nécessairement par le couple.
Cryoconservation du Tissu Ovarien
Elle consiste à prélever, le plus souvent au cours d’une cœlioscopie, un ovaire entier ou une portion d’ovaire, dont le cortex est ensuite fragmenté et congelé. Compte tenu des potentiels risques d’altération de la réserve ovarienne liés au prélèvement lui-même, cette technique n’est utilisée que chez les patientes devant recevoir un traitement fortement gonadotoxique. Elle présente comme avantage de ne pas nécessiter de stimulation ovarienne et peut donc être réalisée sans délai. Les ovocytes immatures prélevés sont maturés au laboratoire avant d’être vitrifiés. Leur administration pourrait limiter le risque de gonadotoxicité des traitements.
Avant la chimiothérapie, un ovaire est prélevé partiellement ou totalement, le plus souvent par cœlioscopie, et congelé. À distance des traitements, des fragments seront décongelés, puis réimplantés chez la patiente, soit dans le pelvis, autogreffe orthotopique, soit dans un site plus facile d’accès, comme l’avant-bras, autogreffe hétérotopique. Une croissance folliculaire peut ensuite survenir, soit spontanément, soit après stimulation ovarienne, et l’ovocyte est prélevé. Après FIV, l’embryon obtenu est réimplanté dans l’utérus de la patiente.
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Transposition Ovarienne
La transposition ovarienne (TO) est une technique chirurgicale simple qui consiste à placer les ovaires hors de leur situation anatomique et de les transposer dans les deux gouttières pariéto-coliques afin de les éloigner des sources d’irradiation éventuelles. La transposition ovarienne, en cas de radiothérapie, est une opération chirurgicale qui consiste à déplacer les ovaires en dehors de la zone d’irradiation.
Surveillance et Prise en Charge Post-Traitement
Avant de pouvoir envisager une grossesse, un certain délai (au moins deux ans, mais à adapter à la situation individuelle de la patiente) est préconisé. Une surveillance gynécologique régulière est recommandée afin de dépister les patientes à risque d’insuffisance ovarienne ou de ménopause précoce ou, pour les plus jeunes, à risque de retard pubertaire ou d’arrêt du développement pubertaire. En cas d’insuffisance ovarienne prématurée, un traitement hormonal substitutif est mis en place pour pallier les risques de déminéralisation osseuse et cardiovasculaires induits par la carence hormonale.
Une évaluation régulière des marqueurs de réserve ovarienne (compte des follicules antraux par échographie pelvienne, dosage de l’AMH) est également utile. Leur interprétation doit rester prudente, les marqueurs de réserve ovarienne étant peu prédictifs de l’obtention d’une grossesse naturelle après cancer. Cependant, ceux-ci peuvent permettre de dépister les patientes pouvant bénéficier d’une préservation de la fertilité après traitement. En cas d’antécédent de traitement gonadotoxique, et lorsqu’une préservation de la fertilité n’a pas pu être réalisée au moment de la prise en charge initiale, une préservation de fertilité par stimulation ovarienne suivie de vitrification ovocytaire après traitement peut s’envisager.
Il faut éviter tout pronostic définitif sur l’intégrité de la fonction ovarienne et sur la possibilité d’obtention d’une grossesse. Des reprises d’activité ovarienne parfois tardives sont observées.
Impact sur l'Utérus
Les études portant sur les conséquences de l’irradiation spécifiquement sur l’utérus sont très rares. Il est vraisemblable que l’irradiation est responsable de modifications de la structure utérine, à la fois en terme de vascularisation et de structure du muscle. Les hypothèses les plus fréquemment avancées ont été celles d’une réduction de la vascularisation et d’une diminution de la tonicité et de l’élasticité provoquées par la radiothérapie.
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