Introduction
Le développement embryonnaire est un processus complexe et fascinant, où les villosités choriales jouent un rôle essentiel dans la formation et la fonction du placenta. Cet article explore en profondeur le développement de ces villosités, leur structure, leur fonction et leur importance dans le maintien de la grossesse et le développement fœtal.
Formation et Développement des Villosités Choriales
Premières Étapes du Développement
Vers le 9ème jour, le syncytiotrophoblaste, en progressant dans l'endomètre, se creuse de lacunes trophoblastiques, qui sont l'ébauche de la chambre intervilleuse. Au 10ème jour, les enzymes du syncytiotrophoblaste digèrent une partie des capillaires endométriaux (sinusoïdes maternels) et des glandes utérines, remplissant ainsi les lacunes trophoblastiques de sang maternel. Ces lacunes confluent pour former les chambres intervilleuses, entourées du syncytiotrophoblaste (placenta hémochorial). Jusqu'à la 10ème semaine, les chambres intervilleuses contiennent un mélange de plasma filtré et de sécrétions utérines.
Évolution des Villosités
À la 4ème semaine, les villosités placentaires sont visibles sur toute la surface du chorion, entourant complètement l'embryon, créant une apparence de "boule chevelue". En embryologie, le chorion désigne toutes les structures placentaires d’origine fœtale, dérivant du trophoblaste et du mésoblaste extra-embryonnaire, d'où l'appellation "choriales" pour les villosités placentaires.
Différenciation des Villosités
Les villosités se ramifient en diminuant de taille, avec des villosités crampons qui s'attachent à la plaque basale. À partir du 4ème mois, le cytotrophoblaste disparaît de la plaque choriale et de la paroi des villosités tertiaires, facilitant les échanges foetaux-maternels sanguins et nutritionnels.
Structure et Fonction du Placenta
Le Placenta : Interface Mère-Fœtus
Le placenta est l'unique lien entre la mère et le fœtus, essentiel au développement de ce dernier. Il assure le transfert des nutriments et l'élimination des produits de dégradation, tout en agissant comme une barrière protectrice contre les toxiques, virus et médicaments.
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La Barrière Placentaire
Pendant la période embryonnaire, le chorion est perfusé par un fluide extracellulaire issu du plasma. À partir de dix semaines post-conception, les sangs maternel et fœtal sont séparés par la "barrière placentaire", constituée de l’endothélium des capillaires fœtaux, du mésenchyme environnant et du trophoblaste (cytotrophoblaste en couche discontinue en fin de grossesse et syncytiotrophoblaste). Ces circulations se juxtaposent sans jamais se mélanger, définissant le type hémochorial à trophoblaste villeux du placenta humain.
Transfert des Médicaments à Travers le Placenta
À partir de ce terme de la grossesse, les médicaments présents dans la circulation maternelle doivent traverser cette "barrière" pour atteindre la circulation fœtale. Le passage des médicaments s'effectue par différents mécanismes : transfert passif, diffusion facilitée, transport actif, phagocytose et pinocytose. La diffusion passive ne nécessite pas d'énergie, n'est pas saturable et n'est pas sujette à l'inhibition compétitive. Le transfert d'une molécule par diffusion passive dépend de sa concentration dans la circulation maternelle, de ses propriétés physico-chimiques et des propriétés du placenta. La fixation des médicaments aux protéines plasmatiques limite leur diffusion.
Facteurs Affectant le Transfert Placentaire
Le taux de transfert d'une molécule à travers une membrane par diffusion passive est lié à l'aire de la surface d'échange, à l'épaisseur de la membrane et au flux sanguin irriguant la membrane. La distribution du sang maternel dans le placenta est un premier pas pour le transfert d'une molécule et dépend du flux sanguin utérin et de la perméabilité de la membrane placentaire. Toute condition restreignant le débit utérin maternel aura des répercussions sur le passage des médicaments.
Modifications Histologiques et Débit Sanguin
La combinaison de l’augmentation de la surface d’échange et la diminution de l’épaisseur de la barrière placentaire durant la grossesse assure les besoins nutritionnels et énergétiques croissants du fœtus. La surface d'échange varie de 3,4m2 à 28 semaines de grossesse à 12.6m2 à terme. À terme, le sang entre dans les espaces intervilleux par environ cent artères spiralées.
Protéines Plasmatiques
Les concentrations maternelles d’α1-glycoprotéine acide sont relativement constantes durant la grossesse, alors que le taux fœtal augmente de 10 % vers la 12ème semaine à 30-40 % à terme. À l’opposé, une réduction importante de la concentration maternelle d’albumine et une augmentation de la concentration fœtale au fur et à mesure de la grossesse est observée.
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Transport Actif
Le transport actif d’une molécule implique son transfert contre un gradient de concentration et nécessite donc de l’énergie. De nombreux transporteurs ont été découverts dans le placenta. La plupart des transporteurs d’influx ont été mis en évidence en raison de leur rôle physiologique d’entrée de substances endogènes nécessaires au bon développement du fœtus.
Transporteurs Spécifiques
- SERT et NET: Exprimés sur la membrane apicale du trophoblaste, ils transportent la sérotonine, la dopamine, l’adrénaline et la noradrénaline. Ils peuvent être la cible des antidépresseurs.
- OCT3: Présent sur la membrane basale du trophoblaste, il facilite la clairance des catécholamines de la circulation fœtale et peut être inhibé par les hormones stéroïdes.
- OCTN1 et OCTN2: OCTN1 est fortement exprimé au niveau du placenta et transporte des cations inorganiques et des médicaments comme la cimétidine, la clonidine, la nicotine, et certaines bêta-lactamines.
- Récepteur et transporteur de folates: L’acide folique traverse le placenta à l’aide d’un récepteur de folates situé sur la membrane apicale du syncytiotrophoblaste et d’un transporteur de folates réduits situé sur la membrane basale.
- Monocarboxylate transporters (MCTs): Transportent le lactate, le pyruvate et le bêtahydroxybutyrate.
- Equilibrative nucleoside transporters (ENT1 et ENT2): Transportent des médicaments tels que la cytarabine, la gentamicine et des antirétroviraux.
Transporteurs d'Efflux (Famille ABC)
Ces transporteurs représentent le deuxième grand groupe des transporteurs actifs et trouvent leur source d’énergie dans l’hydrolyse de l’ATP. Ils sont associés au phénomène de « multidrug resistance » sur des cellules cancéreuses.
- P-glycoprotéine (P-gp ou MDR1 ou ABCB1): Régule le passage de la vincristine, de la vinblastine et de la digoxine à l’intérieur des cellules trophoblastiques. Le transfert de ces médicaments semble plus important du fœtus à la mère que dans le sens opposé.
- MRPs (Multidrug Resistance-associated Proteins): Ils pourraient jouer un rôle fœtoprotecteur en permettant l’excrétion des produits de métabolisme final du fœtus vers la mère.
- Breast Cancer Resistance Protein (BCRP ou ABCG2): Limite le passage transplacentaire du glibenclamide et d'autres médicaments.
Expression des Transporteurs et Âge Gestationnel
Une étude récente a mis en évidence le taux d’expression de la P-gp placentaire en fonction de l’âge gestationnel. Les résultats montrent une diminution du taux d’expression de la P-glycoprotéine entre le début et la fin de grossesse. L’expression de BCRP serait constante durant la grossesse et serait supérieure à celle de la P-gp dans le placenta humain à terme.
Anomalies et Complications Liées aux Villosités Choriales
Anomalies du Cordon Ombilical
Le cordon ombilical peut présenter des anomalies de spiralisation, avec parfois jusqu'à 40 spires. Une absence presque totale de la gelée de Wharton et des vaisseaux ombilicaux dénudés peut être observée. Il peut s'agir d'une restriction, coarctation, constriction du cordon ombilical au niveau de son extrémité fœtale, parfois du côté de son extrémité placentaire, ou dans des sites multiples sur la longueur du cordon.
Funiculite et Chorio-amniotite
La funiculite (inflammation du cordon ombilical) peut être isolée ou faire partie de la chorio-amniotite (inflammation du placenta et des membranes amniotiques) par un processus infectieux microbien, viral, parasitaire ou mycosique.
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Autres Anomalies Placentaires
- Polypes Placentaires: Se manifestent souvent par des métrorragies inhabituelles dans la période post-natale.
- Hématome Décidual Marginal (Hématome Latéro-Utérin): Se forme au niveau du pourtour placentaire, dû à une rupture mécanique d'une veine utéro-placentaire.
- Liquide Amniotique Méconial (LAM): La face fœtale du placenta peut s'imprégner par les pigments et les acides biliaires, lui donnant un aspect verdâtre typique.
- Insertion Placentaire Anormale: La bande constituée du myomètre au niveau du lit d'insertion placentaire peut paraître fine, voire inexistante.
Modèles d'Étude du Transport Placentaire
Plusieurs modèles ont été mis en place pour étudier in vitro le transport placentaire des nutriments, médicaments et toxiques. Ces modèles permettent de contourner les problèmes éthiques et méthodologiques inhérents aux modèles in vivo.
Modèle Ex Vivo du Cotylédon Perfuse
Un cotylédon d’un placenta à terme est sélectionné pour une étude de perfusion. L’intégrité et la viabilité du tissu placentaire sont suivies par la mesure des pressions partielles dans les circuits fœtaux et maternels et de la consommation de glucose. L'addition d’inhibiteurs spécifiques de transporteurs permet une estimation plus précise de l’implication d’un transporteur dans le passage transplacentaire d’un médicament donné.
Autres Modèles In Vitro
- Coupes placentaires et explants villositaires: Conservent la microarchitecture ainsi que les interactions cellulaires et les communications paracrines du placenta.
- Cultures primaires de syncytiotrophoblastes: Permettent l’étude de la capture et des mécanismes de transport à l’échelon cellulaire et moléculaire.
- Isolement et culture de trophoblastes villeux mononucléés: Permettent une meilleure compréhension des interactions potentielles entre les xénobiotiques et les substances naturelles.
Exemples de Médicaments et Transport Placentaire
Glibenclamide (Daonil®, Glucovance®, Miglucan®)
Le glibenclamide est un sulfamide hypoglycémiant, administré par voie orale, qui semble avoir une efficacité comparable à celle de l’insuline et un passage placentaire négligeable, malgré des caractéristiques physico-chimiques qui, en théorie, auraient laissé supposer l’inverse. L’implication des transporteurs d’efflux pour le transfert placentaire du glibenclamide, et plus précisément de BCRP, a été confirmée par les études in vitro sur les cultures de trophoblastes et les vésicules de membranes villositaires.
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