Introduction
La grossesse, un événement transcendantal dans la survie et l'évolution humaines, représente un défi immunologique unique. Le fœtus, porteur de matériel génétique paternel, est en quelque sorte un « nouvel » individu, distinct de la mère. Normalement, le système immunitaire maternel devrait reconnaître ce fœtus comme étranger et le rejeter, comme il le ferait pour une greffe d'organe. Cependant, une série de mécanismes complexes entrent en jeu pour assurer la tolérance du fœtus et le bon déroulement de la grossesse. Parmi ces mécanismes, les cellules Natural Killer (NK) utérines jouent un rôle essentiel, bien que paradoxal.
L'Interface Materno-Fœtale : Un Site Immunitaire Privilégié
Les premiers mois de la grossesse sont caractérisés par la mise en place du placenta, une barrière protectrice efficace qui assure la communication materno-fœtale et permet les échanges nécessaires au développement du fœtus. Ces échanges se produisent au niveau des interfaces materno-fœtales, dont la decidua basalis, la muqueuse de la paroi utérine sur laquelle le placenta est ancré.
La decidua est un site immunitaire privilégié, très riche en cellules immunitaires maternelles. Elle est essentielle pour la tolérance du fœtus semi-allogénique et pour la protection contre la transmission d'agents pathogènes. Malgré la protection robuste du placenta et la surveillance active des cellules immunitaires déciduales, certains pathogènes peuvent franchir cette barrière et atteindre le fœtus. C'est le cas des pathogènes TORCH (Toxoplasma, Others, Rubéole, Cytomégalovirus, virus Herpès) qui sont connus pour causer des infections congénitales, et plus récemment, du virus Zika (ZIKV).
Les Cellules NK Utérines : Acteurs Clés de l'Immunité Déciduale
Les cellules Natural Killer (NK) sont massivement recrutées au site d'implantation embryonnaire et constituent la population dominante de cellules immunitaires d'origine maternelle dans l'utérus en début de gestation. Elles représentent environ 30% des cellules de la decidua. Contrairement aux cellules NK du sang périphérique, les cellules NK utérines (uNK) possèdent un potentiel cytotoxique limité et parfaitement contrôlé, évitant ainsi toute menace pour le fœtus.
Phénotype et Répertoire de Récepteurs des Cellules NK Utérines
Les cellules dNK expriment un répertoire de récepteurs activateurs et inhibiteurs unique et très conservé chez tous les individus. Ce répertoire de récepteurs varie d’une femme à l’autre et d’une grossesse à l’autre, ce qui influence la réponse maternelle au trophoblaste.
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Les cellules uNK sont CD56bright, un phénotype qui représente une petite fraction de la population NK dans le sang circulant. Elles expriment l'intégrine a4 (CD49d), une molécule d'adhésion importante pour l'invasion vasculaire, mais n'expriment pas la L-Selectin.
Fonctions des Cellules NK Utérines
Pendant une grossesse saine, les cellules dNK ne sont pas cytotoxiques mais produisent de nombreux facteurs solubles essentiels au développement placentaire et fœtal, tels que les cytokines (VEGF, PIGF, ANG-2). Elles participent au renouvellement mensuel de l’endomètre et à sa décidualisation, et sont en contact direct avec le trophoblaste au site d’implantation.
Les uNK sécrètent des cytokines qui ne sont pas sécrétées par les pNK (LIF, ANG-2), ce qui suggère un rôle important de ces cytokines dans l’utérus. Le profil cytokinique des uNK est différent entre l’état gravide et non gravide de l’utérus.
Les uNK ont pour rôle principal de déstabiliser les artères. Elles sont la source principale de Ang-2, un ligand compétitif de Ang-1 sur le récepteur de Tie-2 des cellules endothéliales, ce qui entraîne une libération d’héparine binding epidermal growth factor (HB-EGF) et de platelet derived growth factor (PDGF) qui entraînent la différenciation des cellules mésenchymateuses en cellules musculaires lisses.
Régulation de la Cytotoxicité des Cellules NK Utérines
Le potentiel cytotoxique des cellules dNK est médié par l'engagement spécifique du récepteur activateur NKp46, et à un niveau moins élevé, des récepteurs activateurs NKG2C et CD2, alors que le récepteur NKp30 n'est pas impliqué. Ce potentiel cytotoxique est contrôlé négativement par le co-engagement du récepteur inhibiteur NKG2A dont le ligand physiologique est HLA-E (exprimé par le trophoblaste d'origine fœtale).
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Cependant, le potentiel cytotoxique des cellules dNK, régulé négativement dans les grossesses normales, pourrait échapper à ce contrôle négatif lors d'infections virales utérines. Les cellules utérines infectées seraient alors spécifiquement reconnues et lysées par les cellules dNK, évitant ainsi toute transmission materno-fœtale du virus.
Implications Cliniques des Cellules NK Utérines
Cellules NK et Échec d'Implantation
Certaines études chez des patients atteints de RIF (échec d'implantation récurrent et avortements répétés) montrent une augmentation des cellules responsables de rejets immunologiques appelées Natural Killer Cells (NKC). Par conséquent, dans le cadre du protocole spécifique pour l’étude du patient atteint de RIF, l’évaluation des cellules NK dans le sang et / ou l’endomètre (biopsie) pourrait être utile pour distinguer ce phénomène comme une cause d’échec de la reproduction. Plus récemment, il a été proposé qu’il était également utile d’évaluer le degré d ‘«activation» des cellules NKC.
Une étude récente révèle que chez les patientes qui présentent un échec d’implantation embryonnaire en FIV, le niveau d’activation des cellules NK est bien plus élevé que celles chez qui la FIV a réussie.
Les recherches de MatriceLab en immunologie de la reproduction ont mis en évidence que plus de 80% des patientes en échecs de parcours AMP présentaient des dérégulations immunitaires de l’endomètre. Un test diagnostic existe afin de mieux comprendre le phénomène et dresser un profil immunologique pour adapter le soin à chaque patiente.
Cellules NK et Pré-éclampsie
Dans une étude récente, des chercheurs ont démontré qu’une certaine combinaison de récepteurs NK maternels de type KIR (exprimés sur les dNK) et de molécules HLA-C (exprimées à la surface des cellules du trophoblaste extravilleux) pouvait augmenter le risque de pré-éclampsie, une pathologie de la grossesse caractérisée localement par un défaut de remodelage vasculaire utérin.
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À l’inverse, les mères n’exprimant pas, ou peu, de récepteurs NK utérins de type KIR activateur (génotype AA) et portant un foetus exprimant des molécules HLA-C du groupe C2 présentent un grand risque de développer une pré-éclampsie.
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