C'est à partir de la fécondation que la vie d'un futur bébé débute. Un "miracle" que l'on doit à la rencontre d'un spermatozoïde et d'un ovule. La fécondation, c’est la fusion d’un spermatozoïde et d’un ovule pour former une cellule-œuf. La fécondation marque le début de la grossesse.
La Rencontre des Gamètes : Un Parcours Semé d'Embûches
Aucun symptôme, aucune douleur, aucune sensation inhabituelle : nous sommes bien incapables de dire si ce câlin là plus qu'un autre aura permis de mettre en route notre projet de bébé… Pourtant, dans nos entrailles, c'est un véritable parcours du combattant qu'aura réalisé un spermatozoïde pour aller jusque dans notre ovule !
Le Timing est Essentiel
La fécondation a lieu quand un spermatozoïde rencontre un ovule. Pour que cela fonctionne et qu’il y ait fécondation, il faut qu'il y ait eu un rapport sexuel dans les 24 à 48 heures autour de l'ovulation. La durée de survie d'un spermatozoïde est de 72 heures en moyenne. Sachant que l'ovule ne reste fécondable que de 12 à 24 heures après une ovulation, la probabilité de concevoir un enfant sur un cycle menstruel de 28 jours est donc assez faible. C'est pourquoi il est particulièrement important lorsqu'on est en plein projet bébé de bien connaître son cycle menstruel, et ce d'autant plus s'il est irrégulier.
La Course des Millions
Lors d’une relation sexuelle avec pénétration du vagin par le pénis, le vagin va recueillir des millions de spermatozoïdes. Constitués d’une tête et d’un flagelle, ils vont tenter de survivre et tracer leur voie jusqu’à l’ovule pour le féconder. En traversant la glaire cervicale, 50 % des spermatozoïdes sont en effet éliminés, notamment ceux qui ont des anomalies morphologiques (absence de tête, de flagelle, pas assez rapides…). Les autres poursuivent leur chemin. Puis la course contre la montre se poursuit !
La Remontée Vers l'Ovule
Alors que l’ovule a été expulsé de l’ovaire et glisse dans l’une des trompes de Fallope, les spermatozoïdes - désormais dans l’utérus - vont remonter jusqu’à la trompe où se « cache » l’ovule. Aux 2/3 de la trompe de Fallope environ, les spermatozoïdes rejoignent l’ovule. Un seul sera l’heureux élu : celui qui va réussir le premier à traverser l’enveloppe protégeant l’ovule et à s’y introduire. C’est ça, la fécondation ! La grande et merveilleuse aventure de la vie peut alors commencer, même s'il est impossible de le sentir ou de le savoir dès le lendemain !
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Les Acteurs de la Fécondation
Pour comprendre la fécondation, il est essentiel de connaître les rôles des gamètes féminin et masculin.
L'Ovule : Cellule Précieuse
Les filles naissent avec un stock de 200 000 ovocytes. Puis, de la puberté à la ménopause, environ 600 ovocytes vont poursuivre leur maturation chaque mois dans les ovaires. Sur ces 600 ovocytes, il n’y en a qu’un qui deviendra ovule et pourra être fécondé par un spermatozoïde. Une fois par mois, un des deux ovaires libère un ovule. C’est l’ovulation. L’ovulation a lieu en moyenne 14 jours après le début des dernières règles. L’ovule se déplace ensuite dans les trompes de Fallope en direction de la cavité utérine. Après l’ovulation, la fécondation peut avoir lieu pendant 24 heures. La glaire cervicale devient plus liquide et filante pour faciliter le passage des spermatozoïdes dans l’utérus.
La différence entre un ovule et un ovocyte est que l’ovocyte désigne les cellules immatures présentes dans les ovaires dès le stade embryonnaire. Les ovocytes passent par plusieurs étapes de maturation jusqu’à atteindre, pour certains, le stade d’ovule. L’ovule est le résultat de la maturation d’un ovocyte dans l’ovaire. L’ovule désigne la cellule prête pour une fécondation.
Le Spermatozoïde : Un Voyageur Infatigable
Dès la puberté, les testicules fabriquent environ 100 millions de spermatozoïdes par jour. C’est la spermatogenèse. La production de spermatozoïdes diminue progressivement avec l’âge. L’éjaculation libère environ 100 à 200 millions de spermatozoïdes en une seule fois dans le vagin. La durée de vie d’un spermatozoïde dans l’appareil génital féminin peut aller jusqu’à cinq jours.
Un spermatozoïde éjaculé ne pourra pas directement féconder un ovocyte. Des modifications induites par les voies génitales femelles (utérus et surtout oviducte) doivent avoir lieu. C’est la capacitation. Les propriétés membranaires sont alors modifiées avec une perte de cholestérol membranaire et une concentration à l’avant de l’acrosome des radeaux lipidiques membranaires importants pour la fécondation. Il y a hyperactivation de la nage liée à une entrée de Ca2+ dans le cytoplasme qui aboutit à la phosphorylation et à l’activation des dynéines flagellaires. Des récepteurs spermatiques sont démasqués (perte des glycosides de surface ajoutés dans l’épididyme qui bloquent les récepteurs aux protéines de la zone pellucide de l’ovocyte). Les microfilaments d’actine sont réorganisés ce qui est essentiel pour la future réaction acrosomiale.
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Au contact du col de l’utérus et de l’utérus, les spermatozoïdes se modifient. On appelle cette étape la capacitation. Ces modifications concernent la mobilité (plus grande), ainsi que la structure de la tête, pour percer la paroi de l’ovule. Grâce à ces changements, les spermatozoïdes sont capables de féconder l’ovule. Seule une centaine de spermatozoïdes arrivent au niveau des trompes de Fallope où se trouve l’ovule. Un seul spermatozoïde peut traverser la paroi de l’ovule pour le féconder.
Mécanismes de Navigation Spermatique
C’est au sein de l’oviducte que la nage flagellaire devient cruciale. Les spermatozoïdes ont besoin de mécanismes de navigation pour nager dans la bonne direction. Ces mécanismes de navigation reposent sur des signaux biochimiques et biophysiques externes. Les spermatozoïdes sont guidés par un gradient de température (thermocline de 2°C) le long de l’oviducte (de l’entrée à la région appelée ampoule où a lieu la fécondation). Les spermatozoïdes capacités sont très sensibles aux variations de température et ils sont capables de détecter un gradient de 0,014°C par millimètre ! Sur la membrane plasmique du spermatozoïde, un canal calcique activable par la progestérone appelé CatSper stimule la nage flagellaire. CatSper est un complexe de 9 protéines : 4 qui forment un canal et 5 protéines régulatrices. Sachant que les cellules de la corona radiata entourant l’ovocyte sécrètent de la progestérone, cela permet d’expliquer la chémoattraction des spermatozoïdes. Les cellules entourant l’ovocyte sécrètent également la protéine CRISP1 qui se lie aussi à CatSper. Il modulerait la nage des spermatozoïdes à proximité du l’ovocyte et des cellules environnantes pour la rendre plus efficace. Seuls 200 spermatozoïdes environ finiront par atteindre l’ovocyte.
De la Fécondation à l'Embryon : Les Premières Étapes de la Vie
Le spermatozoïde qui entre dans l’ovule porte la moitié du patrimoine génétique du géniteur. L’ovule, lui, contient la moitié du patrimoine génétique de la mère. Les deux cellules fusionnent pour n’en former qu’une seule : la cellule-œuf, ou zygote.
La Formation du Zygote
*Zygote humain issu de la fécondation entre un ovocyte et un spermatozoïde. On observe les deux pronuclei (noyaux) mâles et femelles. Le zygote est entouré par la membrane de fécondation qui provient de la zone pellucide modifiée pour éviter la polyspermie. En bas, légèrement à gauche, on observe les deux globules polaires issus de la terminaison de la méïose.
Notre corps a un temps de vie limité mais la reproduction permet à l’espèce de se perpétuer. Ce sont les cellules de la lignée germinale (les gamètes) qui réalisent la reproduction sexuée. La fécondation correspond à la rencontre entre le gamète mâle (spermatozoïde) et le gamète femelle (ovocyte). Il s’agit de deux cellules très différentes : l’une est très mobile, l’autre l’est peu et son cytoplasme formera le cytoplasme du zygote issu de la fusion des deux cellules. Pour souligner cette différence, on parle d’anisogamie. Des mécanismes de reconnaissance et d’activation mutuelle permettent à ces cellules d’interagir, de fusionner et de mettre en commun leur matériel génétique. Les gamètes sont des cellules haploïdes ; leur fusion permet de rétablir la diploïdie habituelle des animaux.
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Chez les amphibiens, l’arrivée du spermatozoïde se fait toujours par l’hémisphère animal. Elle entraîne un blocage de la polyspermie rapide sous la forme d’une dépolarisation membranaire. Une augmentation de la concentration du Ca2+ cytoplasmique provoque l’exocytose des granules corticaux.
Le Développement Embryonnaire Précoce
Le zygote se divise en plusieurs cellules : deux, puis quatre, puis huit… C’est le stade embryonnaire. Pendant qu’il se divise, le zygote se déplace jusqu’à l’utérus.
La Nidation
Quelques jours après la fécondation, l’embryon atteint l’utérus. Il se fixe à sa paroi (l’endomètre). On parle alors de nidation. L’embryon reste ensuite dans l’utérus, où il poursuit son développement. S’il n’y a pas de fécondation, l’ovule est expulsé lors des règles suivantes.
La Fécondation In Vitro (FIV) et l'Accueil d'Embryons
Si la fécondation ne réussit pas naturellement au bout d’un an de rapports sexuels réguliers, le médecin aide la personne ou le couple à identifier les éventuelles causes d’infertilité. Si besoin, le médecin oriente cette personne ou ce couple vers la procréation médicalement assistée (PMA). La congélation des embryons est une pratique courante dans le parcours de fécondation in vitro (FIV) des couples infertiles. Elle permet de conserver les embryons qui ne font pas l’objet d’un transfert immédiat après la FIV. Ces embryons, après décongélation, pourront être placés dans l’utérus.
Dans les textes de loi, le don et l’accueil d’embryons sont appelés sans distinction « accueil d’embryons ». Lorsque le projet parental des personnes qui ont permis leur conception est achevé, ces embryons peuvent être proposés au don. L’accueil d’embryons signifie que le couple ou la femme célibataire peut bénéficier d’un transfert d’embryons. En France, l’accueil d’embryons repose sur le volontariat et la gratuité. Ainsi, elles peuvent, à leur majorité et si elles le souhaitent, accéder aux données non identifiantes et à l’identité des donneurs en contactant la Commission d’Accès des Personnes nées d’une Assistance médicale à la procréation aux Données des tiers Donneurs (CAPADD).
Pour bénéficier d’un accueil d’embryons, il faut se préparer à l’accueil d’embryons et consentir auprès de l’équipe médicale au transfert d’embryons. Un appariement peut être proposé au couple ou à la femme recevant un don d’embryons, dans la mesure du possible. L’arrêté du 14 avril 2022 indique que l’information sur la possibilité d’un appariement sur critères physiques et ses modalités est délivrée lors des entretiens préalables à l’assistance médicale à la procréation. L’enfant né grâce à l’accueil d’embryons dont a bénéficié un couple ou une femme célibataire est leur enfant.
La Zone Pellucide : Une Barrière Protectrice et Sélective
La grande majorité des données classiques sur la fécondation des Mammifères a été obtenue in vitro. Chez les Mammifères, la zone pellucide est une matrice glycoprotéique qui entoure les ovocytes et a une épaisseur moyenne de 17 µm. Elle est essentielle pour la fécondation (plus précisément pour la reconnaissance des gamètes et pour la prévention de la polyspermie), et pour la protection des embryons précoces avant l’implantation.
La zone pellucide est composée essentiellement de glycoprotéines appelées ZP1 à ZP4. Chaque protéine ZP est un polypeptide qui est glycosylé de manière hétérogène avec des oligosaccharides liés à l’asparagine (N-) et à la sérine/thréonine (O-) qui, dans certains cas, sont sialylés et sulfatés. Chez certains mammifères, tels que le chat, la vache, le chien et le porc, ZP1 n’est pas présent et sa fonction est complètement remplacée par ZP4. Chez la souris, ZP4 n’est pas présent puisqu’il est codé par un pseudogène qui n’est pas exprimé lors de l’ovogenèse. ZP1 et ZP4 proviennent de la duplication récente d’un gène ancestral et cela est suivi des vicissitudes habituelles dans ce cas avec de possibles transformations en pseudogènes ou délétion par redondance fonctionnelle. ZP2 est assez apparenté à ZP1 et ZP4. Chez la souris, le knock-out ciblé soit du gène codant ZP2 soit du gène codant ZP3 empêche le développement d’une zone pellucide, conduisant à la stérilité. Des cas de stérilité dans une famille ont été reliés à une mutation dans ZP1 qui aboutit à une protéine aberrante qui reste dans le cytoplasme. ZP2 et ZP3 semblent être les glycoprotéines sur lesquelles s’attache le spermatozoïde lors de son arrivée dans la zone pellucide. La comparaison des séquences de ZP3 de différentes espèces de mammifères révèle un degré élevé de divergence dans son domaine d’interaction avec le spermatozoïde par rapport à d’autres régions de la protéine. Cette divergence est attribuée à une sélection darwinienne positive et assure sans doute une importante barrière d’espèce.
La Réaction Acrosomiale : L'Ouverture Vers la Fusion
La réaction acrosomiale est une exocytose dépendant du Ca2+ qui permet au spermatozoïde d’excréter le contenu de son acrosome. Dans les modèles classiques, elle était dépendante de l’interaction avec la zone pellucide. Il semble cependant que la réaction acrosomiale puisse avoir lieu avant, indépendamment de la zone pellucide.
*Observation d’une réaction acrosomiale en temps réel. Un spermatozoïde est immobilisé sur de la poly-L-lysine et incubé avec de l’agglutinine du pois (Pisa sativum) couplé au fluorophore FITC (PSA-FITC). Cette molécule se fixe sur des protéines exposées à la surface du spermatozoïde exclusivement après la réaction acrosomiale. La réaction acrosomiale est activée à t=Os par une molécule qui active Rab3A (voir plus loin dans le texte). Une version commentée de cette figure est disponible en vidéo.
Cette réaction libère des enzymes notamment la hyaluronidase qui permet au spermatozoïde de se frayer un chemin à travers la corona radiata et la zone pellucide. Une autre enzyme libérée par la réaction acrosomiale, l’acrosine, joue un rôle plus controversé. Son inhibition par des anticorps chez le lapin et sa mutation perte-de-fonction chez le hamster par Crispr-Cas9 diminuent l’efficacité de la fécondation par les spermatozoïdes par ralentissement de la traversée de la zone pellucide mais des spermatozoïdes de souris ou de rats déficients en acrosine la traversent correctement. Des réactions acrosomiales trop précoces peuvent aboutir à de l’infertilité. Son déclenchement est donc étroitement régulé.
La Fusion des Membranes : L'Union des Patrimoines Génétiques
La fusion des membranes plasmiques des 2 gamètes est initiée par l’interaction de IZUMO sur la membrane plasmique du spermatozoïde et de JUNO sur celle de l’ovocyte. Izumo est une protéine transmembranaire du spermatozoïde et Juno est une protéine ancrée à la membrane de l’ovocyte par un GPI (glycosylphosphatidylinositol). Les souris mâles déficientes en Izumo (mais pas les souris femelles) sont stériles car le sperme dépourvu d’Izumo ne peut pas fusionner avec les ovules. La zone pellucide des ovocytes Juno−/− est pénétrée in vivo par des spermatozoïdes de type sauvage, mais ceux-ci ne fusionnent pas avec l’ovocyte muté.
*Juno devient rapidement indétectable de la surface cellulaire après la fécondation. Juno (fluorescence vert) est exprimé sur les ovocytes ovulés en métaphase II, mais est à peine détectable à la télophase II qui résulte du déblocage de la méiose par la fécondation et Juno devient indétectable sur les zygotes au stade pronucléaire. La flèche et l’astérisque indiquent les sites d’extrusion du premier et du deuxième globule polaire. Les chromosomes ne sont pas dans le plan focal. Une version commentée de cette figure est disponible en vidéo.
Depuis récemment, on sait que des mitochondries de la pièce intermédiaire du spermatozoïde passent dans le cytoplasme de l’ovocyte mais elles sont éliminées par autophagie. La transmission uniquement maternelle des mitochondries est ainsi préservée.
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