Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont révolutionné la prise en charge des événements thromboemboliques veineux (ETEV), remplaçant progressivement les antivitamines K (AVK). Cependant, leur utilisation chez les femmes en âge de procréer soulève des questions spécifiques concernant la contraception, la grossesse et les ménorragies. Cet article explore en profondeur ces aspects cruciaux, en tenant compte des recommandations actuelles et des données disponibles.
Contexte Général des Anticoagulants
Les anticoagulants sont essentiels dans la prise en charge des pathologies cardiovasculaires thrombotiques. L'Agence de sécurité du médicament et des produits de santé estimait à 1,49 million le nombre de patients sous anticoagulants oraux en France en 2013.
Antivitamines K (AVK)
Bien que largement utilisés, les AVK présentent des inconvénients notables. Ils sont la première cause d’hospitalisation d’origine iatrogène en France et sont associés à un risque hémorragique significatif. De plus, leur utilisation est compliquée par la nécessité d’une surveillance biologique régulière, de nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires, et un indice thérapeutique étroit. Les AVK ont un effet procoagulant dans les premières heures d’utilisation et un délai avant un effet antithrombotique de 3 à 6 jours. Ils sont contre-indiqués pendant la grossesse en raison de leur passage transplacentaire.
Cependant, les AVK ont l’avantage d’avoir un antidote (la vitamine K) peu onéreux, actif en 6 heures, mais d’efficacité discutable. En France, la prescription de fluindione est très majoritaire (près de 70 % des patients sous AVK). Si la prescription d’un AVK est envisagée, un AVK de la famille des coumariniques (warfarine ou acénocoumarol) doit être privilégiée, en notant que la warfarine est l’AVK le mieux évalué. Chez les patients traités par fluindione au long cours (plus de 6 mois), bien équilibrés et avec une bonne tolérance au traitement, il n’y a pas de raison de modifier le traitement.
Héparines et Fondaparinux
Les héparines non fractionnées (HNF) et les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont des anticoagulants indirects utilisés depuis plusieurs décennies. Les HNF ont une activité anti-Xa et anti-IIa équivalente, tandis que les HBPM ont une activité anti-Xa prédominante. Ces médicaments nécessitent une adaptation posologique individuelle, ne sont disponibles que sous forme injectable, sont d’origine animale et ont un risque de thrombopénie induite par l’héparine et d’ostéoporose. Le fondaparinux, inhibiteur sélectif synthétique de l’activité anti-Xa, a été développé plus récemment, avec l’avantage d’une dose fixe et l’absence de risque de thrombopénie induite.
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Anticoagulants Oraux Directs (AOD)
Les AOD sont disponibles en France depuis 2008 et représentent une alternative aux anticoagulants injectables et aux AVK. Ils comprennent les inhibiteurs directs de la thrombine (dabigatran étexilate [Pradaxa]) et les inhibiteurs directs du facteur Xa (rivaroxaban [Xarelto], apixaban [Eliquis] et édoxaban [Lixiana]).
Leurs caractéristiques permettent une administration per os et une posologie fixe pour une même indication. Leur indice thérapeutique est large et leur utilisation ne nécessite pas de surveillance par des tests d’hémostase ; ils sont d’origine synthétique et sans risque de thrombopénie induite par l’héparine. Le pic d’action des AOD est compris entre 1 et 3 heures, offrant une efficacité rapide avec une demi-vie courte comprise entre 9 et 17 heures suivant les molécules. L’élimination est rénale (80 % pour le dabigatran et 25 % pour l’apixaban) et hépatique. En cas d’insuffisance rénale, il existe un risque de surdosage, et les AOD sont contre-indiqués si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Cockcroft est inférieure à 30 mL/min. Ils sont également contre-indiqués en cas de cirrhose Child B ou C.
AOD et Grossesse: Contre-indications et Précautions
Les AOD traversent la barrière placentaire en raison de leur faible poids moléculaire, et sont donc contre-indiqués chez la femme enceinte. Bien qu’il n’ait pas été rapporté d’effet fœtotoxique les premières semaines de la grossesse, les informations sur les effets tératogènes sont limitées.
Recommandations en Cas de Désir de Grossesse
En cas de désir de grossesse, il est recommandé de remplacer les AOD par les AVK, en particulier la warfarine qui est l’AVK le mieux évalué. Actuellement, la prise en charge des grossesses sous AOD est la même que pour les AVK, avec un relais par une HBPM. Il est conseillé de signaler les cas observés sur le site lecrat.org en vue de leur inclusion dans un registre.
Prise en Charge des Grossesses Débutées Sous AOD
Dans le cas de grossesses débutées sous AOD, un relais par HBPM est instauré dès que la grossesse est confirmée. Le risque de malformations en cas de grossesse sous AVK est observé entre la 6e et la 12e semaine, et un relais par une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est recommandé avant la 6e semaine d’aménorrhée.
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Contraception et AOD
Une contraception efficace est recommandée lors de la prescription d’AOD chez les femmes en âge de procréer. Chez les femmes ayant eu un ETEV, les contraceptions hormonales combinées (CHC) sont contre-indiquées quelle que soit la dose de l’estrogène (éthinyl-estradiol ou estradiol), la génération du progestatif ou la voie d’administration (orale, patch ou anneau vaginal).
Il n’a pas été montré d’augmentation du risque de récidive de thrombose lorsque ces contraceptions sont associées aux AVK, mais il est impératif d’interrompre toute CHC lors de l’arrêt du traitement anticoagulant car le risque de récidive serait élevé. Pour cette raison, il est préférable de ne pas poursuivre les CHC pendant les AVK ou les AOD, comme le recommande l’OMS.
Une contraception uniquement progestative par comprimés, implant ou stérilet avec progestatif est préférée car elle n’augmente pas le risque d’ETEV.
Ménorragies et AOD
Les AOD ont été associés à des ménorragies plus fréquentes que sous AVK, ce qui pose des problèmes pratiques. Les options thérapeutiques incluent le retour à un traitement par les AVK ou le remplacement d’un AOD par un autre AOD (par exemple, rivaroxaban par apixaban).
Modalités de Prescription des AOD
Il est crucial de respecter les modalités de prescription des différents AOD pour minimiser les risques et optimiser l’efficacité.
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Posologies
- Apixaban: Utilisé à 5 ou 10 mg/jour en deux prises quotidiennes. La plus faible posologie est indiquée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 15 et 29 mL/min), ou d’association d’au moins deux des caractéristiques suivantes : poids ≤ 60 kg, âge ≥ 80 ans, créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL. Son utilisation n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 mL/min).
- Dabigatran: Utilisé à 220 ou 300 mg/jour en deux prises quotidiennes. La plus faible dose est indiquée en cas d’âge ≥ 80 ans, de co-traitement par vérapamil ou après évaluation du risque thromboembolique et hémorragique pour certains groupes de patients (âge de 75 à 80 ans, gastrite, oesophagite, reflux gastro-oesophagienne, insuffisance rénale modérée, autres patients à risque augmenté de saignement). Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère et terminale (clairance de la créatinine < 30 mL/min).
- Rivaroxaban: Utilisé à raison de 15 ou 20 mg/jour en une prise quotidienne. La plus faible dose est indiquée en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine entre 15 et 49 mL/min). Son utilisation n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale terminale. Les patients traités par rivaroxaban peuvent présenter des effets indésirables tels que des vertiges.
- Edoxaban: Utilisé à 30 ou 60 mg/jour en une prise quotidienne. La plus faible posologie est indiquée en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine entre 15 et 49 mL/min), de poids ≤ 60 kg, de co-traitement par ciclosporine, dronédarone, érythromycine ou kétoconazole. Son utilisation n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale terminale.
Ces médicaments n’ont pas démontré leur efficacité dans la fibrillation auriculaire liée à une pathologie valvulaire ni dans la prévention des thromboses de valve.
Conseils aux Patients
Il est crucial d’informer le patient de l’importance vitale de l’observance du traitement, qu’il faudra lui rappeler à chaque consultation ou dispensation. Cet impératif sera rappelé sur une carte mentionnant le traitement anticoagulant. Cette carte pourra être complétée d’une fiche de suivi remise au patient. Cette fiche devrait mentionner le traitement (indication, date de début, posologie, nom et coordonnées du prescripteur, etc.), les dates des consultations passées et prévues, les résultats des examens biologiques effectués. L’utilisation de ce document, à présenter à tout personnel de santé auquel le patient aura recours, devrait assurer une meilleure coordination entre les soignants (médecin, pharmacien, biologiste, dentiste, infirmier, etc.).
Pour l’apixaban, la dose oubliée doit être prise dès que le patient s’en aperçoit. Il arrive souvent que le patient ne soit pas sûr d’avoir pris une dose du médicament. Pour éviter cette incertitude, l’utilisation d’un pilulier est recommandée, surtout si le conditionnement primaire ne possède pas de repère journalier.
Gestion des Saignements
Avec le dabigatran, la normalisation de l’hémostase demande 12 à 24 heures si la fonction rénale est normale. En cas d’insuffisance rénale, cette normalisation est d’autant plus longue (jusqu’à 48 heures et plus) que la fonction rénale est altérée. Il faut maintenir la diurèse. La prise en charge des saignements repose sur des mesures non spécifiques qui devront être adaptées à la situation clinique : compression mécanique, geste hémostatique, transfusions de culots globulaires ou plaquettaires, remplissage vasculaire, etc. Le dabigatran est le seul AOD disposant d’un agent de neutralisation spécifique (idarucizumab, Praxbind®). Son administration en cas d’hémorragie ne doit pas être systématique. L’utilisation de facteurs de coagulation est insuffisamment évaluée à ce jour. Les tests permettant de mesurer la concentration des AOD sont proposés par les sociétés savantes pour guider la prise en charge quand ils sont disponibles.
Relais AOD-AVK
Lors d’un relais d’un AOD vers un AVK, la prise de l’AOD devra être poursuivie après le début du traitement par AVK jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2. L’AOD pouvant perturber la mesure de l’INR, ce dernier doit être mesuré juste avant une prise du médicament.
Interruption du Traitement Avant une Intervention
En règle générale, il est préférable d’interrompre le traitement pendant 24 heures avant de pratiquer une intervention entraînant un risque de saignement mineur. En cas de chirurgie à risque faible et en l’absence d’événement hémorragique particulier et/ou de contre-indication chirurgicale, la reprise du traitement peut avoir lieu au moins 6 heures après la fin du geste invasif, selon le schéma habituel du patient. L’AOD doit être interrompu. En cas de geste invasif urgent sous dabigatran, le recours à l’agent de neutralisation peut être envisagé dans certaines situations mais ne doit pas être systématique, notamment en cas d’intervention à risque hémorragique faible.
Indications des AOD
Grâce à leur facilité d’utilisation et à un moindre risque hémorragique, les indications des anticoagulants oraux d’action directe se sont beaucoup étendues.
Maladie Veineuse Thromboembolique
Chez les patients avec une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire sans pathologie cancéreuse sous-jacente, les recommandations publiées en 2016 par l’American College of Chest Physicians préconisent en première intention les AOD plutôt qu’un schéma classique héparines-AVK. Les AOD sont, en revanche, positionnés en 3e intention après les HBPM et les AVK chez les patients atteints d’un cancer. Chez les patients ayant une maladie veineuse thromboembolique récidivante sous AVK ou AOD, un relais par HBPM est préconisé. Ils sont initiés immédiatement sans traitement précédent par HNF, HBPM ou fondaparinux et remplacent donc à la fois les traitements anticoagulants d’action rapide parentéraux et les AVK.
Une stratification des embolies pulmonaires selon le niveau de risque évalué par le Pulmonary Embolism Severity Index (score PESI) permet de nuancer les indications à la phase initiale de la prise en charge : le traitement des embolies pulmonaires dites « à faible risque » peut faire appel aux AOD ou à une anticoagulation classique si le score PESI est inférieur ou égal à 2, et être conduit en ambulatoire après un temps d’évaluation de moins de 24 heures et en ayant soigneusement sécurisé la filière de prise en charge. Les embolies pulmonaires dites à « risque intermédiaire » sont prises en charge en hospitalisation par AOD ou par anticoagulation classique, tandis que les embolies pulmonaires à haut risque, c’est-à-dire associées à un état de choc ou à une instabilité hémodynamique, sont traitées par héparine intraveineuse à la seringue électrique et ne relèvent pas d’un traitement par AOD, du moins à la phase aiguë.
La place des AOD dans le traitement prolongé de la thromboembolie a fait l’objet de plusieurs études. L’étude AMPLIFY-EXT a montré une supériorité de l’apixaban à dose réduite (2,5 mg 2 fois par jour) et à dose pleine par rapport à un placebo. L’étude EINSTEIN-EXTENSION a comparé un traitement prolongé par rivaroxaban 20 mg par jour à un placebo. L’étude EINSTEIN CHOICE a comparé le rivaroxaban 20 mg et 10 mg à l’aspirine.
Fibrillation Atriale
Les recommandations concernant le traitement anticoagulant des fibrillations atriales non valvulaires diffèrent en France et en Europe. Selon la Haute Autorité de santé, une anticoagulation par AVK est recommandée dans la fibrillation atriale non valvulaire si le score CHA2DS2-VASc est supérieur ou égal à 2, les AOD étant proposés en seconde intention. Pour des scores inférieurs, le traitement par AOD est à discuter. Selon les recommandations européennes réactualisés en 2017, un traitement anticoagulant, de préférence par AOD, n’est pas indiqué si le score CHA2DS2-VASc est égal à 0 ; il est à envisager si le score est égal à 1 chez un homme ou 2 chez une femme de moins de 65 ans ; il est formellement indiqué si le score est supérieur à 2 chez l’homme ou à 3 chez une femme de moins de 65 ans.
Prévention de la Maladie Veineuse Thromboembolique en Médecine
Dans l’étude récente APEX comparant le bétrixaban (anti-Xa) à l’énoxaparine dans la prévention de maladie veineuse thromboembolique, l’AOD n’a pas montré la supériorité escomptée par rapport à l’énoxaparine. Les résultats des études MAGELLAN pour le rivaroxaban et ADOPT pour l’apixaban sont tout aussi décevants. Il n’y a donc pas d’indication à la mise en place d’AOD en médecine dans la prévention de la maladie veineuse thromboembolique.
Fibrillation Atriale Valvulaire
Le terme de fibrillation atriale valvulaire a récemment été abrogé par la Société européenne de cardiologie car il regroupait des populations hétérogènes de patients à niveau de risque embolique variable. La pathologie valvulaire sous-jacente lui est préférée en termes de stratification du risque. Les fibrillations atriales survenant dans un contexte de sténose mitrale modérée à sévère et en présence d’une valve prothétique mécanique ont été systématiquement exclues des essais cliniques incluant des AOD dans la fibrillation atriale : il n’y pas d’indication à leur emploi dans ce contexte, avec un sur-risque de thrombose de la valve.
AOD après Remplacement Valvulaire
L’étude RE-ALIGN avait pour objectif de comparer le dabigatran (à une posologie supérieure à celle utilisée dans la fibrillation atriale) à la warfarine sur la survenue d’événements thromboemboliques et hémorragiques après remplacement valvulaire mitral ou aortique. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’une augmentation du taux d’événements thromboemboliques et hémorragiques dans le groupe « dabigatran » par rapport au groupe « warfarine ».
Syndrome Coronaire Aigu
L’utilisation des AOD dans le syndrome coronaire aigu est séduisante du point de vue physiopathologique. Seul le rivaroxaban a montré une réduction de ce même critère composite à deux dosages (2,5 et 5 mg deux fois par jour), mais seule la plus faible dose a montré une réduction de la mortalité cardiovasculaire et de la thrombose de stent. Il existait en parallèle une augmentation des hémorragies non liées au pontage, des hémorragies intracrâniennes, mais pas d’hémorragies fatales. Le rivaroxaban dispose d’une AMM européenne en association avec l’aspirine et le clopidogrel, mais cette association a une place difficile à définir, en attendant d’autres essais en cours.
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