Introduction
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a connu des avancées significatives ces dernières années, notamment grâce à l'introduction des tests de dépistage prénatal non invasifs (DPNI) basés sur l'analyse de l'ADN libre circulant dans le sang maternel. Ces tests suscitent un grand intérêt pour le dépistage des trisomies communes, impliquant les chromosomes 13, 18 et 21. Cet article vise à fournir une explication détaillée du DPNI, son interprétation, ses limites et ses implications dans le suivi de grossesse.
Historique et Fondements du DPNI
La possibilité du dépistage prénatal non invasif a émergé grâce à la découverte de l'ADN "fœtal" libre circulant dans le sang maternel en 1997 par Dennis Y. Lo. Cette découverte a marqué le début d'une nouvelle ère dans le dépistage prénatal. Les premières applications ont permis la détection de séquences d'ADN d'origine paternelle, comme les séquences du chromosome Y, pour le diagnostic non invasif du sexe fœtal.
Pour les anomalies chromosomiques, et en particulier la trisomie 21, les développements ont été plus complexes. Contrairement aux séquences d'ADN du chromosome Y, les séquences issues du chromosome 21 sont présentes à la fois chez la mère et chez le fœtus. Le défi majeur consistait à développer une méthode de "dosage chromosomique" capable de détecter une éventuelle sur-représentation de ces séquences en cas de trisomie. Pour y parvenir, des méthodes de calcul statistique étaient nécessaires, nécessitant une quantification précise d'un grand nombre de molécules d'ADN circulant.
Performances et Évolution du DPNI
Plusieurs études ont démontré des résultats prometteurs, confirmant les excellentes performances du DPNI, supérieures à celles du dépistage conventionnel basé sur les marqueurs sériques maternels et la mesure de la clarté nucale. Les études cliniques ont permis d'élargir les cohortes de femmes enceintes et de calculer avec plus de précision les performances du dépistage des trisomies 21, 13 et 18.
Une méta-analyse récente de ces études a révélé une sensibilité de 99,7 % pour la trisomie 21, 97,9 % pour la trisomie 18 et 99 % pour la trisomie 13 dans les grossesses singleton, avec un taux de faux positifs de 0,04 % pour les trois trisomies. Ces résultats sont significativement meilleurs que ceux des marqueurs sériques, qui ont une sensibilité de 92 à 94 % et un taux de faux positifs de 3 à 5 % pour la trisomie 21.
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Les études ont été étendues à d'autres populations, y compris les grossesses singleton à faible risque et les grossesses gémellaires. Dans ces cas, une légère diminution des performances a été observée, ce qui était attendu en raison de la plus faible incidence des affections dans ces populations.
DPNI : Dépistage et Non Diagnostic
Initialement considéré comme un test de diagnostic prénatal non invasif de la trisomie 21, le DPNI a été rapidement reclassé comme un test de dépistage en raison du risque de résultats faussement positifs. Des interruptions médicales de grossesses basées uniquement sur les résultats du DPNI ont conduit à une réévaluation de sa définition.
L'origine tissulaire de l'ADN circulant, provenant du cytotrophoblaste (une structure placentaire distincte du fœtus), explique la possibilité de résultats faussement positifs. Des anomalies chromosomiques peuvent être présentes dans le cytotrophoblaste et non chez le fœtus, et inversement, bien que ce soit moins fréquent.
Un test de dépistage, par définition, est imparfait et peut donner des résultats faussement positifs ou faussement négatifs. Par conséquent, il est essentiel de confirmer un résultat positif par un test de diagnostic tel que le caryotype sur prélèvement fœtal invasif.
Intérêt du Dépistage et Seuil de Positivité
L'intérêt du dépistage réside dans sa capacité à identifier les individus à haut risque de porter une maladie, en particulier lorsque le test de diagnostic est invasif et comporte un risque de fausse couche. Le DPNI permet de réduire le nombre de procédures invasives inutiles.
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La définition d'un seuil de positivité est cruciale pour équilibrer le risque de faux positifs et de faux négatifs. Un seuil trop bas minimise les faux négatifs mais augmente les faux positifs, entraînant un recours excessif aux tests de confirmation invasifs.
Dans le cas du DPNI, un résultat positif doit être confirmé par un caryotype sur prélèvement fœtal invasif, tel que la ponction de liquide amniotique ou la biopsie de trophoblaste.
Principe Technique du DPNI Chromosomique
La majorité des tests DPNI reposent sur un séquençage de la quasi-totalité du génome et une analyse statistique basée sur le comptage moléculaire. Cette méthode consiste à compter le nombre de fragments d'ADN provenant de chaque chromosome et de chaque région chromosomique.
Le nombre de séquences provenant d'un chromosome d'intérêt est ensuite comparé au nombre de séquences provenant d'un ou plusieurs chromosome(s) de référence. Le rapport entre chromosome d'intérêt et chromosomes de référence est comparé à la moyenne du même rapport dans une population de référence sans anomalies chromosomiques.
Un calcul statistique permet de déterminer si le rapport calculé pour l'échantillon testé s'éloigne significativement de la population de référence, indiquant ainsi la présence probable d'une anomalie chromosomique.
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Limites du DPNI
Limites Techniques
Les limites techniques du DPNI sont liées à plusieurs facteurs, notamment :
- La quantité d'informations obtenues par séquençage : Le nombre total de molécules d'ADN peut varier pour un même échantillon.
- La proportion d'ADN fœtal circulant : Elle varie au cours de la grossesse et entre différentes patientes.
- La taille de la région du génome présentant une anomalie : Plus la région est petite, plus l'impact sur les performances du test est important.
Ces limites techniques affectent principalement la détection des anomalies sub-chromosomiques, en particulier les plus petites, ainsi que celle des anomalies présentes "en mosaïque".
Limites Biologiques
Les limites biologiques sont liées à l'origine placentaire de l'ADN "fœtal" circulant et à la présence d'ADN d'origine maternelle dans le sang de la mère. Toute anomalie détectée peut provenir de ces différentes sources, même si la source fœtale/placentaire est la plus fréquente.
Le mosaïcisme placentaire peut également entraîner un DPNI positif qui ne se confirme pas à l'analyse du prélèvement invasif fœtal.
En cas de DPNI positif dans une grossesse gémellaire, il est impossible de déterminer quel jumeau est atteint, ni si un seul ou les deux sont atteints. Certains tests DPNI basés sur le génotypage de l'ADN peuvent distinguer les séquences d'ADN de sources différentes en cas de faux jumeaux, mais ils ne permettent pas de savoir lequel des jumeaux est atteint.
La fraction fœtale, ou la proportion d'ADN placentaire par rapport à l'ADN d'origine maternelle, est une autre limite biologique majeure. Une mesure incorrecte de cette fraction peut entraîner des échecs du test ou des faux négatifs.
Valeur Prédictive Positive (VPP)
La valeur prédictive positive (VPP) est un paramètre clé pour évaluer la fiabilité du DPNI. Elle correspond au pourcentage de DPNI positifs qui seront ultérieurement confirmés par un test de diagnostic. La VPP dépend des performances techniques du test, du type d'anomalie chromosomique et de son incidence dans la population dépistée.
Par exemple, la VPP pour la trisomie 21 est estimée à 92,5 % dans les grossesses singleton à risque modéré à haut et à 60 % dans les grossesses gémellaires en dépistage primaire. Pour les trisomies 18 et 13, la VPP est de 72,2 % et 62,5 %, respectivement, dans les grossesses singleton.
Dans les grossesses gémellaires avec jumeau évanescent, un DPNI positif peut ne pas être confirmé plus fréquemment en raison de la présence d'anomalies chromosomiques chez le jumeau évanescent.
Interprétation des Résultats du DPNI
L'interprétation des résultats du DPNI doit être effectuée avec prudence, en tenant compte des limites techniques et biologiques du test, ainsi que de la VPP pour chaque anomalie chromosomique. Un résultat positif doit toujours être confirmé par un test de diagnostic invasif.
En cas de résultat ininterprétable, le test peut être refait. Si un deuxième résultat reste ininterprétable, un avis du CPDPN (Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal) ou un conseil génétique peuvent être recommandés.
Place du DPNI dans le Dépistage de la Trisomie 21
Le DPNI améliore le taux de détection de la trisomie 21 tout en limitant le nombre d'examens invasifs. Cependant, il ne remplace pas le caryotype fœtal. La procédure standard de dépistage reste le dépistage combiné du premier trimestre, basé sur la clarté nucale et les marqueurs sériques.
L'intégration du DPNI ne remet pas en question la proposition de caryotype fœtal en cas de clarté nucale > 3,5 mm et d'autres signes échographiques.
Génotypage Rh Foetal
Le génotypage Rh fœtal est une autre application de l'analyse de l'ADN libre circulant dans le sang maternel. Il permet de déterminer le groupe sanguin fœtal à partir de 11-12 semaines d'aménorrhée.
Cet examen est préventif chez les femmes Rh- non immunisées et thérapeutique pour déterminer les femmes Rh- déjà immunisées. Il permet de limiter les injections d'Ig anti D et de cibler les patientes nécessitant une surveillance.
Information et Accompagnement
L'information délivrée à la femme enceinte ou au couple est capitale tout au long de la procédure de dépistage. Un document a été édité par la HAS pour expliquer aux femmes enceintes le déroulement du dépistage et du diagnostic de la trisomie 21 afin de les aider à faire leur choix.
Le prescripteur informe la femme enceinte de la possibilité de réaliser (ou non) un dépistage de la trisomie 21, en rappelant que ce choix lui appartient et qu'elle peut renoncer à poursuivre le processus à tout moment.
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