Introduction
Mifégyne est un médicament à base de mifépristone utilisé dans le cadre de l'interruption volontaire de grossesse (IVG) médicamenteuse. Cet article vise à fournir une information complète et structurée sur le dosage, l'utilisation, les propriétés pharmacologiques, les précautions et les implications de Mifégyne, en s'appuyant sur les données disponibles et les recommandations actuelles.
Disponibilité et Dosage de Mifégyne
Dans le contexte de l'IVG médicamenteuse, Mifégyne est disponible sous un nouveau dosage à 600 mg de mifépristone.
Cadre Légal et Réglementaire
Législation en vigueur
La prescription et l'administration d'un antiprogestérone comme la mifépristone ou d'un analogue de prostaglandine doivent respecter la législation en vigueur concernant l'interruption de grossesse.
Évolutions récentes
En 2016, de nouvelles mesures ont été mises en place pour améliorer l'accès à l'IVG, modifiant les conditions de prescription et de délivrance des spécialités à base de mifépristone et de misoprostol. Ces spécialités ne sont plus réservées à l'usage professionnel et peuvent être délivrées directement en pharmacie en cas de téléconsultation.
Un décret publié au Journal officiel du 20 février 2022 modifie l'article R2212-10 du Code de la santé publique relatif à l'IVG par voie médicamenteuse réalisée hors établissement de santé. Le prescripteur doit indiquer sur l'ordonnance le nom de l'établissement de santé, public ou privé, avec lequel une convention a été conclue.
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Ces évolutions sont une pérennisation des mesures prises à titre dérogatoire pendant la pandémie de COVID-19 au printemps 2020.
Consultation physique et prise à domicile
Les médicaments à base de mifépristone et de misoprostol peuvent être pris à domicile. Le décret du 19 février 2022 supprime l'obligation pour la femme de prendre le premier comprimé devant le professionnel de santé prescripteur.
La visite de suivi intervient entre le 14e et le 21e jour post-IVG pour une grossesse de localisation bien déterminée.
Prescription et administration
Un des protocoles prévoit l'administration d'une dose de 600 mg de mifépristone, suivie de l'administration d'une prostaglandine. Hors établissements de santé, le médicament est réservé à l'usage professionnel des médecins et centres habilités conformément à l'article L.
Indications Thérapeutiques
Mifégyne est indiqué dans les cas suivants :
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- Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive.
- Induction du travail lors de mort fœtale in utero.
Protocole d'Administration
Le protocole standard implique l'administration de mifépristone, suivie de l'administration d'une prostaglandine.
Suivi Post-Administration
Une visite de contrôle doit avoir lieu durant la période de 14 à 21 jours faisant suite à la prise de la mifépristone, pour vérifier par un moyen adéquat (examen clinique avec dosage de β-hCG ou échographie) qu'une expulsion complète a eu lieu et que les métrorragies ont cessé.
Précautions d'Emploi
Informations importantes pour la patiente
- La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées, parfois abondantes, jusqu’à 12 jours après la prise de mifépristone.
- Dans de rares cas, l’expulsion peut survenir avant l’administration de l’analogue de prostaglandine (environ 3 %).
- On recommandera à la patiente de ne pas s’éloigner du centre médical prescripteur tant que l’expulsion complète n’aura pas été confirmée.
- Elle recevra des informations précises concernant qui elle devra contacter et où se rendre en cas de problèmes, notamment en cas de métrorragies très abondantes.
Risques et complications
- En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie.
- Des cas graves (incluant des cas fatals) de syndrome de choc toxique et de choc septique faisant suite à des infections par des pathogènes atypiques (comme Clostridium sordellii ou Escherichia coli) ont été rapportés après l’interruption médicamenteuse de grossesse réalisée avec 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol.
Situations particulières
- Si la grossesse est survenue en présence d’un dispositif intra-utérin in situ, ce dispositif doit être retiré avant l’administration de mifépristone.
- La patiente sera informée de la possibilité de métrorragies parfois abondantes, suivant la prise de mifégyne. Elle sera avertie de la possibilité d’expulsion survenant avant l’acte chirurgical (bien que minime).
- En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l’action d’une dose de 400 mg de mifépristone.
Interactions Médicamenteuses
Effets des autres médicaments sur la mifépristone
- L’administration concomitante de mifépristone avec l’itraconazole, inhibiteur du CYP3A4, augmente l’ASC de mifépristone de 2,6 fois et l’exposition à ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 5,1 fois et 1,5 fois respectivement. La Cmax augmente de 1,5 fois pour la mifépristone, de 1,8 fois pour la 22-hydroxy-mifépristone et diminue de 0,7 fois pour la N-déméthyl-mifépristone. Une augmentation de l’exposition est attendue quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (la Cmax augmente de 1,5 fois). Cependant cela n’est cliniquement pas pertinent. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, érythromycine ou jus de pamplemousse).
- L’administration concomitante de mifépristone avec la rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue l’ASC de mifépristone de 6,3 fois et ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 20 fois et 5,9 fois respectivement. Par conséquent, une efficacité diminuée peut être attendue quand la mifépristone est donnée de manière concomitante avec un inducteur du CYP3A4 (par exemple rifampicine, dexaméthasone, millepertuis et certains anticonvulsivants comme phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine).
Effets de la mifépristone sur d'autres médicaments
- Les données in vitro et in vivo indiquant que la mifépristone est un inhibiteur du CYP3A4, l'administration concomitante de mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de la mifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant une durée prolongée après son administration.
Corticostéroïdes
En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes, y compris les corticostéroïdes inhalés dans le traitement de l’asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de mifégyne. Un ajustement thérapeutique est recommandé.
AINS
Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante d'AINS le jour de l'administration des prostaglandines n'a pas d'influence négative sur les effets de la mifépristone ou de la prostaglandine sur la maturation cervicale ou sur la contractilité utérine et ne diminue pas l'efficacité clinique de l'interruption médicamenteuse de grossesse.
Fertilité et Grossesse
- La mifépristone n'a pas d'effet sur la fécondité.
- Il est possible que la femme débute une nouvelle grossesse immédiatement après l'interruption de la grossesse.
- En clinique, de rares cas de malformations des extrémités des membres inférieurs (notamment, pied-bot) ont été rapportés suite à l’administration de mifépristone seule ou associée à des prostaglandines. L'un des mécanismes possibles pourrait-être le syndrome des brides amniotiques.
Allaitement
La mifépristone est éliminée dans le lait maternel en petites quantités.
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Effets Indésirables
- Infection consécutive à l'interruption de grossesse.
- De très rares cas de choc toxique et de choc septique graves ou fatals (causés par Clostridium sordellii ou Escherichia coli), pouvant être ou non accompagnés d’une fièvre ou d’autres symptômes évidents d’infection, ont été rapportés suite à une administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol destinés à l'utilisation orale.
- Dans l'interruption de grossesse du 2ème trimestre ou l'induction du travail en cas de mort fœtale au 3ème trimestre, de rares cas de rupture utérine ont été rapportés après la prise de prostaglandines.
Il est important de déclarer les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament pour une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Durant les essais cliniques, de nouvelles grossesses ont débuté entre l’expulsion de l’embryon et la reprise des règles. Des accidents cardiovasculaires rares mais graves (infarctus du myocarde et/ou spasme des artères coronaires et hypotension sévère) ont été rapportés après l’utilisation d’un analogue de prostaglandines. Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l’administration, la patiente doit en principe être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets éventuellement aigus de l’administration de prostaglandines.
Surdosage
En cas d'absorption massive accidentelle, des signes d'insuffisance surrénale pourraient apparaître. Toute notion d'intoxication aiguë impose donc un traitement approprié avec notamment l'administration de dexaméthasone.
Propriétés Pharmacologiques
Pharmacodynamie
À des doses de 3 à 10 mg/kg par voie orale, elle inhibe l'action de la progestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat, souris, lapin et singe). Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, la mifépristone antagonise les effets endométriaux et myométriaux de la progestérone. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre aux contractions induites par les prostaglandines. Au cours du premier trimestre, elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin. Les taux d'échec varient selon les études cliniques et le type de prostaglandines utilisé. Lorsqu'elle est utilisée pour induire le travail dans le cas d'un fœtus mort in utero, la mifépristone induit à elle seule l'expulsion dans environ 60 % des cas dans les 72 heures suivant la première prise du médicament.
La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Chez l'animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l'action de la dexaméthasone. Chez l'être humain, l'action anti-glucocorticoïde se manifeste à une dose supérieure ou égale à 4,5 mg/kg par une élévation compensatoire de l'ACTH et du cortisol. La bioactivité des glucocorticoïdes (GBA) peut être diminuée pendant plusieurs jours après une administration unique de 200 mg de mifépristone dans le cadre de l'interruption de grossesse.
Pharmacocinétique
Après l'administration orale d'une dose unique de 600 mg, la mifépristone est rapidement absorbée. Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques : albumine et essentiellement alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif. La cinétique est non linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. Les métabolites de la mifépristone sont principalement excrétés dans les fèces.
Une étude, comparant le traitement avec une dose unique orale de 200 mg de mifépristone, a été menée sur 8 femmes avec une insuffisance hépatique modérée et 8 femmes avec une fonction hépatique normale, afin d’évaluer la pharmacocinétique de la mifépristone et de ses métabolites (métabolite N-déméthylé, métabolite hydroxylé et métabolite di-déméthylé). Les Cmax totales de la mifépristone et de ses métabolites ont été réduites de moitié chez les patientes avec une insuffisance hépatique modérée par rapport aux participantes avec une fonction hépatique normale. De même, l’ASC∞ totale a été réduite respectivement de 43% et 50% pour la mifépristone et le métabolite N-déméthylé chez les patientes avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l’exposition peut être causée par une absorption et/ou une liaison protéique. Mais cela n’est surement pas cliniquement pertinent puisque l’évaluation des fractions libres de la mifépristone et de ses métabolites (de 0,2 à 6%) ne peut pas être faite avec une précision suffisante permettant de distinguer toute variation significative entre les deux groupes.
Toxicologie
Dans les études de toxicologie de la reproduction, la mifépristone agit comme un abortif puissant. Aucun effet tératogène de la mifépristone n'a été observé chez les rats et souris ayant survécu à l’exposition du produit pendant le développement fœtal. Chez les lapins survivants, des malformations fœtales ont néanmoins été observées (cavité crânienne, cerveau et moelle épinière). L’effet était dépendant de la dose. Chez le singe, l’effet abortif de la mifépristone ne permet pas d’obtenir suffisamment de nouveau-nés pour conclure.
Aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune donnée concernant les effets du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’est disponible. Un effet indésirable inhérent à la méthode, de type étourdissements peut survenir.
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