Il est communément admis que la majorité des mammifères sont placentaires, avec quelques exceptions notables comme l'ornithorynque, qui continue de pondre des œufs. Cependant, l'existence de quelques non-mammifères dotés d'un véritable placenta, remarquablement similaire à celui des mammifères, est moins connue. La recherche scientifique menée par Thierry Heidmann et son équipe apporte un éclairage nouveau sur le rôle des gènes d'origine rétrovirale, les syncytines, dans la formation du placenta chez les vertébrés.
Les Syncytines: Des Gènes Rétroviraux au Service de la Placentation
Des travaux antérieurs ont démontré que chez les mammifères, la formation du placenta est facilitée par les syncytines, des gènes d'origine rétrovirale que nos ancêtres ont "capturés" et conservés fonctionnels pendant des millions d'années d'évolution. Ces gènes codent pour des glycoprotéines d'enveloppe de rétrovirus infectieux. Ces protéines possèdent une activité "fusiogène", permettant la fusion entre la membrane virale et la membrane cellulaire, facilitant ainsi l'entrée du virus dans la cellule infectée. Elles ont également une activité "immunosuppressive", qui permet au rétrovirus d'inhiber le système immunitaire de l'hôte infecté, favorisant sa propagation.
L'équipe de recherche coordonnée par Thierry Heidmann, chercheur au CNRS et directeur du laboratoire "Physiologie et pathologie moléculaires des rétrovirus endogènes et infectieux" (CNRS/Université Paris-Sud) à Gustave Roussy, a mis en évidence que le lézard Mabuya a également "capturé" une syncytine il y a environ 25 millions d'années. Cette syncytine est semblable à celles que l'on trouve chez les mammifères, et sa capture coïncide avec l'apparition de ce lézard vivipare.
Ces résultats suggèrent que ce phénomène de capture et d'utilisation par l'hôte de gènes rétroviraux n'est pas limité aux mammifères et qu'il constitue un élément majeur dans la formation du placenta chez les vertébrés.
Les Trophoblastes et les Syncytiotrophoblastes
Le placenta est une structure d’origine embryonnaire qui assure les échanges métaboliques entre la mère et le fœtus, ainsi que la tolérance du fœtus par le système immunitaire maternel. C'est un organe invasif qui s'ancre dans la paroi utérine maternelle lors de l'implantation.
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Chez l'homme et la souris, une population particulière de cellules placentaires, les trophoblastes, migre vers les vaisseaux sanguins maternels et détruit la paroi de ces vaisseaux, aboutissant à la formation de lacunes sanguines au contact direct du placenta. Les trophoblastes se différencient ensuite et fusionnent entre eux, formant des cellules géantes multinucléées, les syncytiotrophoblastes. Ces derniers sont au contact direct du sang maternel et constituent la principale interface entre la mère et le fœtus.
Bien que ces cellules, d'origine fœtale, expriment des antigènes paternels, le placenta et le fœtus sont tolérés pendant toute la durée de la gestation. Il a été démontré que les syncytines sont nécessaires à la formation des syncytiotrophoblastes in vivo. Des souris knock-out pour ces gènes présentent un défaut de syncytialisation, entraînant un retard de croissance et la mort de l'embryon in utero.
Implications Évolutives et Fonction Immunosuppressive
Une hypothèse légitime est que la propriété immunosuppressive des syncytines, héritée des enveloppes rétrovirales, participe à la tolérance materno-fœtale. L’hypothèse de travail est que le passage au cours de l’évolution entre animaux ovipares et vivipares est lié à la capture de gènes d’enveloppe de rétrovirus, qui ont fourni à l’hôte leur double capacité d’immunosuppression et de fusion. Cette hypothèse est testée par la recherche systématique de syncytines chez les animaux à placenta (mammifères euthériens, marsupiaux, certains lézards),.
Les objectifs du programme de recherche sont multiples et portent à la fois sur l’élucidation des propriétés et mécanismes d’action des syncytines dans la placentation, et sur l’impact de mutations/dysfonctionnements de ces gènes dans la physiopathologie de la grossesse (pré-éclampsie, retard de croissance intra-utérine) et le développement de certaines tumeurs gynécologiques (choriocarcinomes). Les études seront menées à la fois sur des modèles animaux, incluant un large panel de mammifères placentaires et en particulier la souris utilisée pour la possibilité de générer dans cette espèce des mutants knock-in pour les gènes syncytines, et chez l’homme.
Diversification du Vivant et Transfert Horizontal de Gènes
On estime qu'environ 8% de l’ADN humain est d’origine virale, plus précisément d’origine rétrovirale. On donne le nom de rétrovirus endogène à ces séquences virales présentes dans le génome humain (et de façon plus générale dans celui des mammifères). Ces rétrovirus endogènes ont pour origine une infection de cellules germinales d’individus d’espèce ancestrale par un rétrovirus exogène. Les rétrovirus endogènes humains ne sont pas infectieux. Toutefois, dans certains cas, des gènes viraux continuent à s’exprimer. Dans le génome humain, on connaît ainsi deux gènes codant pour des protéines appelées syncytines, s’exprimant dans le placenta embryonnaire et indispensables à la réalisation de l’architecture du placenta. Ces gènes sont d’origine virale. C’est un exemple de diversification du vivant par intégration dans le génome d’une espèce, de gènes appartenant à une autre espèce (transfert horizontal).
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Impact sur la Masse Musculaire Mâle
En utilisant des souris génétiquement modifiées, l'équipe de recherche a révélé un effet « collatéral » inattendu des syncytines : elles donnent aux mâles une masse musculaire supérieure à celle des femelles ! Comme le syncytiotrophoblaste, le muscle est en effet formé à partir de cellules souches qui fusionnent entre elles. Chez les souris mâles génétiquement modifiées, ces fibres sont 20 % moins grosses et présentent 20 % de noyaux en moins par rapport à des mâles standard ; elles sont alors similaires à celles des femelles, tout comme leur masse musculaire totale.
Tout se passe donc comme si l'inactivation des syncytines conduisait à un déficit de fusion lors de la croissance des muscles, mais uniquement chez les mâles. Les chercheurs ont observé le même phénomène dans des conditions de régénération musculaire après lésion : les souris mâles incapables de produire des syncytines ont une régénération moins efficace que les autres mâles, mais comparable à celle des femelles. Si cette découverte est confirmée chez d'autres mammifères, elle pourrait rendre compte du dimorphisme musculaire observé entre mâles et femelles.
En mettant en culture des cellules souches musculaires de différentes espèces de mammifères (souris, mouton, chien, homme), les chercheurs ont montré que les syncytines contribuent effectivement à la formation des fibres musculaires chez toutes les espèces testées.
Conclusion
Les travaux de Thierry Heidmann et de son équipe mettent en lumière le rôle crucial des syncytines, des gènes d'origine rétrovirale, dans la formation du placenta chez les vertébrés et dans le développement musculaire chez les mammifères mâles. Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension de l'évolution de la reproduction et de la physiologie des mammifères.
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