Le placenta, interface unique entre la mère et le fœtus, joue un rôle essentiel dans le développement fœtal. Il assure le transfert des nutriments et l'élimination des déchets métaboliques. La question de l'utilisation des tissus placentaires dans les hôpitaux est encadrée par un ensemble de lois et de réglementations visant à garantir l'éthique, la sécurité et la qualité des pratiques médicales.
Le rôle du placenta et la barrière placentaire
Le placenta assure l'apport des nutriments et l'élimination des produits de dégradation, assurant une fonction de barrière protectrice vis-à-vis de différents toxiques, virus et médicaments qui peuvent être en contact avec le fœtus. Pendant la période embryonnaire, le chorion est perfusé par un fluide extracellulaire issu du plasma.
À partir de dix semaines post-conception, les sangs maternel et fœtal sont séparés par la « barrière placentaire », constituée par l’endothélium des capillaires fœtaux, le mésenchyme qui les entoure et le trophoblaste (cytotrophoblaste en couche discontinue en fin de grossesse et syncytiotrophoblaste). Ces circulations se juxtaposent sans jamais se mélanger et définissent le type hémochorial à trophoblaste villeux du placenta humain. A partir de ce terme de la grossesse, les médicaments contenus dans la circulation maternelle doivent traverser cette « barrière » avant d’atteindre la circulation fœtale.
Le passage des médicaments à travers les membranes s’effectue grâce à différents mécanismes : le transfert passif, la diffusion facilitée, le transport actif, la phagocytose et la pinocytose. La pinocytose et la phagocytose représentent un mode de transfert tout à fait minoritaire pour les médicaments, et la diffusion facilitée n’est que très peu utilisée. Cette diffusion est médiée par un transporteur mais ne nécessite pas d’énergie. Le transfert médicamenteux est donc effectué en fonction de son gradient de concentration, et peut être inhibé par des analogues structuraux.
La diffusion passive ne nécessite pas d’énergie, n’est pas saturable et n’est pas sujette à l’inhibition compétitive. Quand les produits traversent le placenta de façon passive, leur passage est fonction de leur concentration dans la circulation maternelle, de leurs propriétés physico-chimiques et des propriétés du placenta. La fixation des médicaments aux protéines plasmatiques limite leur diffusion.
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Le taux de transfert d’une molécule à travers une membrane par diffusion passive est directement lié à l’aire de la surface d’échange, l’épaisseur de la membrane et du flux sanguin irriguant la membrane. La distribution du sang maternel dans le placenta est un premier pas pour le transfert d’une molécule et est fonction du flux sanguin utérin et de la perméabilité de la membrane placentaire. Toute condition qui restreint le débit utérin maternel aura des répercussions sur le passage des médicaments.
La combinaison de l’augmentation de la surface d’échange et la diminution de l’épaisseur de la barrière placentaire durant la grossesse assure les besoins nutritionnels et énergétiques croissants du fœtus. La moyenne de la surface d’échange (c’est à dire la surface villositaire) varie de 3,4m2 à 28 semaines de grossesse à 12.6m2 à terme. À terme, le sang entre dans les espaces intervilleux par cent artères spiralées.
Les concentrations maternelles d’α1-glycoprotéine acide sont relativement constantes durant la grossesse, alors que le taux fœtal augmente de 10 % vers la 12ème semaine à 30-40 % à terme. Ceci explique que la fraction de molécules liée à l’α1 glycoprotéine acide, tels que la bupivacaine, et l’aprenolol, soit élevée chez le fœtus. A l’opposé, une réduction importante de la concentration maternelle d’albumine et une augmentation de la concentration fœtale au fur et à mesure de la grossesse est observée.
Le transport actif d’une molécule implique son transfert contre un gradient de concentration et nécessite donc de l’énergie. De nombreux transporteurs ont été découverts dans le placenta. La plupart des transporteurs d’influx ont été mis en évidence en raison de leur rôle physiologique d’entrée de substances endogènes nécessaires au bon développement du fœtus.
SERT et NET sont exprimés sur la membrane apicale du trophoblaste, et transportent la sérotonine, la dopamine, l’adrénaline et la noradrénaline. SERT et NET placentaires sont identiques à ceux des neurones sérotoninergiques et noradrénergiques et peuvent donc être la cible des antidépresseurs tels que la fluoxétine (Prozac®), la sertaline (Zoloft®), la paroxetine (Deroxat®) et le citalopram (Seropram®). OCT3 appartient à la famille des transporteurs de cations organiques, et est présent sur la membrane basale du trophoblaste. Ce transporteur peut être inhibé par les hormones stéroïdes. La fonction physiologique d’OCT3 est de faciliter la clairance des catécholamines de la circulation fœtale.
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OCTN1 est proche de la structure de OCT3 et est fortement exprimé au niveau du placenta. Parmi ses substrats exogènes on trouve la cimétidine, la clonidine, la nicotine, la procainamide, la pyrilamine, la quinine, la quinidine, le vérapamil, l’ofloxacine, et la levofloxacine. Il est exprimé sur la membrane apicale. Il transporte aussi des cations inorganiques. Certaines bêta-lactamines, comme la céphaloridine, sont reconnues par OCTN2.
L’acide folique est un nutriment essentiel pour le fœtus. Il traverse le placenta à l’aide d’un récepteur de folates situé sur la membrane apicale du syncytiotrophoblaste et d’un transporteur de folates réduits situé sur la membrane basale. Les transporteurs de monocarboxylates sont exprimés au pôle basal ou apical des trophoblastes. MCT est de transporter du lactate, mais aussi du pyruvate et du bêtahydroxybutyrate.
Ces transporteurs de nucléosides ont été trouvés sur la membrane basale et apicale du trophoblaste. Ils peuvent transporter de nombreux médicaments tels que la cytarabine, la gentamicine et des antirétroviraux tels que la zalcitabine (ddC) et la zidovudine. Ils représentent le deuxième grand groupe des transporteurs actifs et trouvent leur source d’énergie dans l’hydrolyse de l’ATP.
Cadre légal et réglementaire
Code de la santé publique
Le code de la santé publique encadre l'utilisation des tissus et cellules du corps humain, y compris le placenta. L'article L. 1245-2 stipule que : Les tissus, les cellules et les produits du corps humain, prélevés à l'occasion d'une intervention chirurgicale pratiquée dans l'intérêt de la personne opérée, ainsi que le placenta peuvent être utilisés à des fins thérapeutiques ou scientifiques, sauf opposition exprimée par elle après qu'elle a été informée des finalités de cette utilisation. Les tissus, les cellules, les produits du corps humain et le placenta ainsi prélevés sont soumis aux dispositions du titre Ier, à l'exception du premier alinéa de l'article L. 1211-2, et à celles du chapitre III du présent titre.
Cela signifie que le placenta peut être utilisé à des fins thérapeutiques ou scientifiques, à condition que la mère ait été informée et qu'elle ne s'y oppose pas. Le prélèvement et l'utilisation du placenta doivent respecter les principes généraux du don : le volontariat, l'altruisme et la gratuité.
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Agence de la biomédecine
L'Agence de la biomédecine (ABM) est un établissement public administratif de l'État, placé sous la tutelle du ministre chargé de la santé. Elle est compétente dans les domaines de la greffe, de la reproduction, de l'embryologie et de la génétique humaines. Elle a notamment pour missions :
- De participer à l'élaboration et, le cas échéant, à l'application de la réglementation et de règles de bonnes pratiques et de formuler des recommandations pour les activités relevant de sa compétence ;
- D'assurer une information permanente du Parlement et du Gouvernement sur le développement des connaissances et des techniques pour les activités relevant de sa compétence et de leur proposer les orientations et mesures qu'elles appellent ;
- De promouvoir la qualité et la sécurité sanitaires, ainsi que la recherche médicale et scientifique, pour les activités relevant de sa compétence ;
- De suivre, d'évaluer et, le cas échéant, de contrôler les activités médicales et biologiques, et notamment celles liées aux nanobiotechnologies, relevant de sa compétence et de veiller à la transparence de ces activités ; à ce titre, elle est destinataire des rapports annuels d'activité des établissements et organismes relevant de ses domaines de compétence ; elle évalue notamment les conséquences éventuelles de l'assistance médicale à la procréation sur la santé des personnes qui y ont recours et sur celle des enfants qui en sont issus ; elle met également en oeuvre, dans ce domaine, un dispositif de vigilance en matière d'activités cliniques et biologiques ;
- De promouvoir le don d'organes, de tissus et de cellules issus du corps humain, ainsi que le don de gamètes ;
- De mettre en oeuvre un suivi de l'état de santé des donneurs d'organes et d'ovocytes, afin d'évaluer les conséquences du prélèvement sur la santé des donneurs ;
- D'enregistrer l'inscription des patients en attente de greffe sur la liste mentionnée à l'article L. 1251-1, d'assurer la gestion de celle-ci et l'attribution des greffons, qu'ils aient été prélevés en France ou hors du territoire national, ainsi que d'élaborer les règles de répartition et d'attribution des greffons en tenant compte du caractère d'urgence que peuvent revêtir certaines indications, lesquelles règles sont approuvées par arrêté du ministre chargé de la santé ;
- De gérer le fichier des donneurs volontaires de cellules hématopoïétiques ou de cellules mononucléées périphériques pour les malades qui ne peuvent recevoir une greffe apparentée ; elle assure, en outre, l'interrogation des registres internationaux et organise la mise à disposition des greffons ;
- De recueillir, conserver et transmettre les informations mentionnées au quatrième alinéa de l'article L. 1131-1 ;
- De délivrer les autorisations prévues :
- Aux articles L. 1244-8 et L. 2141-9 ;
- Aux articles L. 2131-4-1, L. 2151-5 à L. 2151-7 et au dernier alinéa des articles L. 2131-1 et L. 2131-4 ;
- D'agréer les praticiens mentionnés aux articles L. 1131-3, L. 2131-4-2 et L. 2142-1-1 ;
- De délivrer des avis aux autorités administratives pour les activités relevant de sa compétence.
L'ABM joue un rôle central dans la régulation et le contrôle des activités liées à l'utilisation des tissus placentaires. Elle délivre des autorisations aux établissements qui souhaitent conserver et distribuer des tissus placentaires à des fins thérapeutiques. Elle veille également au respect des règles de bonnes pratiques et à la sécurité des patients.
Collecte et conservation du sang placentaire
Le sang placentaire, riche en cellules souches hématopoïétiques (CSH), est utilisé pour les greffes de moelle osseuse. Les CSH, également présentes dans la moelle osseuse et les plaquettes du sang, sont essentielles pour la reconstitution du système sanguin après certaines maladies ou traitements.
En France, la collecte et la conservation du sang placentaire sont réalisées par des banques de sang placentaire publiques, situées à Besançon, Bordeaux et Annemasse. Ces banques collectent le sang placentaire dans environ 95 % des maternités. Elles assurent les tests biologiques nécessaires à la validation des greffons et leur conservation à long terme dans l'azote liquide.
Le sang placentaire collecté est utilisé pour les allogreffes, c'est-à-dire les greffes où le donneur et le receveur sont différents. Le don de sang placentaire est anonyme et gratuit. Les banques de sang placentaire publiques mettent les unités de sang placentaire à la disposition de tous les patients qui en ont besoin, en France et à l'étranger.
Banques privées de sang placentaire
En France, le stockage de sang de cordon pour un usage strictement personnel (c'est-à-dire pour une utilisation pour soi-même) est interdit. Cette interdiction est basée sur le principe de l'anonymat et de la solidarité du don. Le Conseil d'État a confirmé cette interdiction dans une décision de 2011 concernant une société européenne de banque privée de sang de cordon ombilical qui souhaitait lancer son activité en France.
Certaines banques privées proposent des services de conservation du sang de cordon à l'étranger, mais ces services ne sont pas autorisés en France.
Importation et exportation de tissus placentaires
L'importation et l'exportation de tissus placentaires sont soumises à une autorisation de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), après avis de l'Agence de la biomédecine. Cette autorisation est nécessaire pour garantir la qualité et la sécurité des tissus placentaires importés ou exportés.
Modèles d'étude du transport placentaire
Plusieurs modèles ont été mis en place pour étudier in vitro le transport placentaire des nutriments, médicaments et toxiques. Ces modèles permettent de contourner les problèmes d’ordres éthiques et méthodologiques inhérents aux modèles in vivo. Le modèle ex vivo du cotylédon perfusé a été décrit pour la première fois en 1967. Après un examen attentif, un cotylédon d’un placenta à terme est sélectionné pour une étude de perfusion. L’intégrité et la viabilité du tissu placentaire sont suivies par la mesure des pressions partielles dans les circuits fœtaux et maternels et de la consommation de glucose. Avec l’avancée des connaissances concernant l’identité, la localisation et la régulation des transporteurs placentaires, l’utilisation de cette méthode est amenée à se développer. Par exemple, l’addition d’inhibiteurs spécifiques de transporteurs permettra une estimation plus précise de l’implication d’un transporteur dans le passage transplacentaire d’un médicament donné.
Ces modèles sont utilisés pour connaître l’existence ou non de systèmes de transport et de métabolisation dans le placenta à partir de fragments tissulaires ou de lignées cellulaires explorées in vitro. Les coupes placentaires et les explants villositaires qui offrent l’avantage de pouvoir conserver la microarchitecture ainsi que les interactions cellulaires et les communications paracrines du placenta. Les cultures primaires de syncytiotrophoblastes permettent l’étude de la capture et des mécanismes de transport à l’échelon cellulaire et moléculaire. L’isolement et la culture de trophoblastes villeux mononucléés dérivant de placenta de 1er trimestre ou à terme est actuellement bien décrit. La capture de substances radioactives peut être mesurée aussi bien sur des trophoblastes mononucléés que sur des cellules multinucléées adhérentes résultant de la formation du syncytium. L’expression endogène de multiples transporteurs dans ces trophoblastes isolés est un des avantages de cette technique, permettant ainsi d’avoir une meilleure compréhension des interactions potentielles entre les xénobiotiques et les substances naturelles.
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