L'ovocyte, gamète femelle, est au cœur de la reproduction. Son développement et sa maturation sont des processus complexes, finement régulés. Un blocage dans ce processus, appelé blocage ovocytaire, peut survenir à différents âges de la vie reproductive d'une femme, de 12 à 50 ans, et avoir des conséquences sur la fertilité. Cet article explore les mécanismes de l'ovulation, les causes potentielles de blocage ovocytaire, et les options disponibles pour y remédier.
Introduction
La maîtrise du moment de l’ovulation est un enjeu important pour la fertilité. L'ovulation est l'émission du gamète femelle, précédée par le comportement d'œstrus. Ce terme, dérivé du grec « οιστροξ », décrit la période du cycle où se déroule l’ovulation. Elle est définie par Walter Heape comme « the special period of sexual desire of the female ». Les autres phases du cycle se définissent par rapport à l’œstrus : le pro-œstrus et le metœstrus.
Les bases de l'ovulation
L'ovulation est un processus complexe, orchestré par une cascade d'événements hormonaux et cellulaires. Elle peut être spontanée ou provoquée.
Ovulation spontanée vs. Ovulation provoquée
On distingue deux types d’ovulation chez les mammifères domestiques : l’ovulation spontanée et l’ovulation provoquée. L’ovulation spontanée est déclenchée au cours de la période d’œstrus que la femelle soit en présence de mâles ou non. C’est le cas de la plupart des mammifères d’élevage. Dans le cas de l’ovulation provoquée, celle-ci n’intervient que lorsque la femelle s’accouple avec le mâle. Ainsi la durée de la phase d’œstrus peut être très variable, et ne s’arrête que lorsque la femelle s’accouple. C’est le cas chez la lapine, la chatte, et des femelles de certaines espèces de camélidés comme le dromadaire, le lama et l’alpaga.
L’existence de deux modalités de déclenchement de l’ovulation peut être discutée sous l’angle de l’écologie comportementale et de l’évolution. Les différentes stratégies évolutives empruntées par les espèces, reposent essentiellement sur l’optimisation de la production d’une descendance viable présentant une bonne survie. Chez les espèces à ovulation induite, le premier mâle qui s’accouple avec la femelle fécondera l’ovocyte (espèce mono-ovulante) ou la majorité des ovocytes (espèce poly-ovulante). Chez les espèces à ovulation spontanée, c’est le mâle qui s’accouple avec la femelle au temps t le plus proche de l’ovulation qui fécondera l’ovocyte ou la majorité des ovocytes. Mais les mâles ne peuvent pas prédire le moment de l’ovulation avec précision, il est probable que leurs spermatozoïdes entrent en compétition spermatique avec les spermatozoïdes des autres mâles qui l’auront précédé ou succédé (Soulsbury, 2010). On s’attend ainsi à observer un niveau plus élevé de compétition entre mâles (par exemple compétition spermatique) chez les espèces à ovulation spontanée que chez les espèces à ovulation provoquée. La capacité des mâles à monopoliser la paternité dépend de plusieurs facteurs qui ont été bien démontrés comme l’existence de phénomènes de synchronisation de l’œstrus chez les femelles, la structure familiale et l’existence d’association mâle-femelle. Chez les mâles d’espèces à ovulation spontanée, l’association intermittente mâle-femelle est corrélée à une perte de monopolisation de la paternité, ce qui n’est pas le cas pour les mâles d’espèces à ovulation provoquée. Ainsi, le mode d’ovulation apparaît comme une stratégie évolutive de l’espèce permettant une meilleure monopolisation parentale des mâles (Soulsbury, 2010). Les raisons pour lesquelles certaines espèces ont évolués vers l’un ou l’autre mode d’ovulation, ne sont cependant pas très claires. un certain nombre d’espèces à ovulation provoquée vivent en groupe et avec des associations mâle-femelle. Le mode d’ovulation provoquée permet de diminuer le niveau de compétition spermatique et donc de compétition entre mâles, mais les facteurs responsables de la stratégie évolutive ne sont pas connus.
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Le rôle de la LH
Il est classiquement admis que l’ovulation est la conséquence d’une décharge d’hormone lutéinisante (LH) sécrétée par l’hypophyse. Au moment de l’ovulation, la concentration plasmatique de LH atteint des valeurs très élevées, on parle de pic pré-ovulatoire de LH. Par exemple chez la brebis, la concentration de LH varie de 2 à 8 ng/mL alors qu’au cours du pic préovulatoire elle peut atteindre 30 à 60 ng/mL. Toujours chez la brebis, la durée du pic préovulatoire est d’environ 12 heures (Caraty et al., 1998). L’ovulation intervient 24-36 heures après le maximum du pic de LH (Driancourt et al., 2014). Chez la truie, le pic de LH dure environ 24 heures et l’ovulation intervient 24-64 heures après le début du pic de LH (Martinat-Botté et al., 1997). Chez la vache, le pic de LH dure 12 à 45 heures selon la race et le statut physiologique (Wiltbank et Pursley, 2014), l’ovulation intervient dans les 24 à 30 heures après le maximum du pic de LH (Saumande et Humblot, 2005). Une exception, la jument, pour laquelle le pic de LH dure plusieurs jours et dont le maximum est atteint 24 heures après l’ovulation (Noden et al., 1975).
L'ovulation provoquée : un mécanisme différent
Plusieurs espèces de mammifères domestiques ont une ovulation provoquée : la chatte, la lapine et certains camélidés. L’hypothèse de l’origine nerveuse du réflexe d’ovulation avait été renforcée par l’observation de nombreuses terminaisons nerveuses autour des follicules et par la présence de fibres musculaires dans la couche fibreuse chez la lapine. Cependant, la LH induit l’ovulation chez la lapine et il a été alors conclu que le réflexe conduisant à l’ovulation impliquait un facteur hypothalamique qui entrainait la sécrétion hypophysaire de la LH. Chez l’alpaga, le lama et le dromadaire, l’ovulation est aussi induite par le coït, mais c’est un facteur présent dans le liquide séminal du mâle, l’« Ovulation Inducing Factor » (OIF), qui est impliqué. L’OIF injecté par voie intramusculaire ou intra-utérine à des femelles alpaga induit un pic de LH qui démarre deux heures après l’injection, l’ovulation intervient 24 à 30 heures après (Tanco et al., 2011).
Les mécanismes intimes de l'ovulation
L’ovulation est un processus complexe au cours duquel sont induits à la fois la reprise de méiose de l’ovocyte, l’expansion du cumulus, la rupture du pôle apical du follicule, et la différenciation des cellules de la granulosa et de la thèque menant à la formation du corps jaune. Au cours d’un cycle normal, tous ces événements doivent être coordonnés pour aboutir à la production d’un ovocyte mature et fécondable, et d’un corps jaune capable d’assurer le début de gestation.
La cascade d'événements déclenchée par la LH
Une cascade d’événements mène à l’ovulation, mais l’initiateur est le pic de LH. Seuls les follicules qui expriment une grande quantité de récepteurs de la LH à la surface des cellules de granulosa sont capables d’ovuler en réponse au pic préovulatoire de la LH. La LH se fixe sur ses récepteurs au niveau des cellules folliculaires qui répondent à ce signal par la régulation de l’expression de plusieurs (figure 1). La fixation de la LH sur son récepteur augmente les taux intracellulaires d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et d’inositol tri-phosphate (Piquette et al., 1991), mais cette dernière voie ne serait néanmoins qu’une voie potentialisatrice (figure 1), activée seulement en présence de forte concentration hormonale. Ainsi activée par l’AMPc, la Protéine Kinase A (PKA) induit une cascade de phosphorylation et d’activation de facteurs de transcription (CREB, SP1) qui vont inhiber, ou activer l’expression de gènes-cibles codant pour des enzymes de la stéroidogenèse. Ainsi, dans les heures suivant l’augmentation circulante de la LH, les taux sériques d’œstrogènes et d’androgènes s’effondrent, alors que le taux de progestérone augmente considérablement. En réponse à une production accrue de monoxyde d’azote (NO ; activité vasodilatatrice) la thèque devient œdémateuse et hyperhémique, augmentant le flux sanguin du follicule préovulatoire et la perméabilité vasculaire. Simultanément, les cellules de la granulosa perdent leurs récepteurs de la FSH, tandis que l’expression des récepteurs de la LH diminue de façon transitoire.
L'inflammation, un acteur clé de l'ovulation
Le processus d’ovulation est associé à une réaction de type inflammatoire. La synthèse ovarienne de cytokines inflammatoires (IL, TNFα), de prostaglandines et de cortisol (à action anti-inflammatoire) s’accentue dans le follicule préovulatoire au moment de l’ovulation chez la souris, la ratte, la lapine, la truie, la vache, la jument et la femme. L’interleukine 1 (IL-1) est capable d’induire la rupture du follicule ex vivo, sur des ovaires perfusés de ratte et de lapine (Brännström et al., 1993 ; Takehara et al., 1994) et in vivo chez la jument après injection intrafolliculaire de follicules dominants (Martoriati et al., 2003). Le mécanisme d’action des cytokines dans la maturation préovulatoire est probablement similaire à celui observé au cours d’une inflammation. En particulier elles stimulent la production de prostaglandines, NO, et l’activité d’enzymes protéolytiques. De plus, elles sont capables de moduler la stéroidogenèse et interviendraient aussi dans la maturation du complexe ovocyte-cumulus chez la lapine et la jument (Gérard et al., 2004).
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La rupture folliculaire : un processus enzymatique
La rupture de la paroi folliculaire et l’expulsion de l’ovocyte dans l’oviducte nécessitent l’action d’enzymes protéolytiques dégradant la matrice extracellulaire. La production locale d’activateur du plasminogène, de plasmine et de collagénases (métalloprotéases MMP1 et MMP2) augmente considérablement. L’activateur du plasminogène transforme le plasminogène en plasmine, qui elle-même activerait certaines collagénases (Beers et al., 1975). L’augmentation préovulatoire de la concentration intra-folliculaire de la progestérone stimule la synthèse et l’activité de deux autres protéases ADAMTS1 et CTSL1, qui viennent participer à la protéolyse. En parallèle, l’activité d’inhibiteurs de sérines protéases (SERPIN) et les inhibiteurs des métalloprotéases matricielles (TIMP1 et TIMP2) augmente. L’expression de ces métalloprotéases et des TIMP est régulée par les stéroïdes et les prostaglandines.
Maturation ovocytaire et expansion du cumulus
En réponse au pic préovulatoire de la LH, l’ovocyte, bloqué au stade de prophase de 1ère division méïotique, entre en phase de maturation en reprenant sa méiose. Ce stade appelé GVBD (germinal vesicle break down) est visualisé par la rupture de la membrane nucléaire. L’ovocyte évolue, dans la plupart des espèces mammaliennes jusqu’en métaphase de 2ème division méiotique, stade auquel l’ovocyte reste bloqué jusqu’à la fécondation. Les mécanismes moléculaires de la maturation ovocytaire nucléaire et cytoplasmiques sont complexes et ils ne seront pas abordés dans le cadre de cette revue. La LH induit l'expansion du cumulus, phénomène nécessaire à la maturation méiotique et l’acquisition de la compétence au développement de l’ovocyte.
Le rôle des gonadotrophines (FSH et LH)
La croissance folliculaire et l’ovulation dépendent des hormones gonadotropes ou gonadotropines, FSH et LH, sécrétées par les cellules gonadotropes de l’hypophyse. La synthèse et la libération de la LH et de la FSH sont dépendantes d’une interaction complexe de multiples signaux endocrines et paracrines.
La GnRH, chef d'orchestre de la LH et de la FSH
La synthèse et la libération des deux hormones gonadotropes LH et FSH sont sous la dépendance de la neurohormone hypothalamique, la GnRH. Son rôle a été bien établi par l’utilisation d’antagonistes de GnRH (Brooks et al., 1993) ou d’anticorps anti-GnRH (Caraty et al., 1984 ; Molter-Gérard et al., 1999). Ces traitements induisent une suppression immédiate de la libération de la LH, la disparition du pic préovulatoire et le blocage de l’ovulation. La GnRH est libérée sous forme pulsatile par les neurones et elle atteint l’hypophyse via le système sanguin porte hypothalamo-hypophysaire (figure 2) Elle induit à son tour une libération pulsatile des hormones gonadotropes. La fréquence des pulses de GnRH varie au cours du cycle œstral (figure 3) : chez la brebis, elle est de l’ordre d’un pulse/heure au cours de la phase folliculaire puis devient continue au cours de la période précédant l’ovulation. À l’issue de l’ovulation, cette fréquence devient basse avec une valeur d’un pulse toutes les six heures durant la phase lutéale chez la brebis (figure 3). La fréquence des pulses conditionne la libération des hormones gonadotropes. Une fréquence élevée favorise la libération de la LH, une fréquence faible favorise la production de la FSH (figure3) (Dalkin et al., 1989). Au cours du pic préovulatoire de la LH on observe un pic de FSH de moindre amplitude (figure 3) qui permet le recrutement de follicules pour le cycle suivant. Alors que la synthèse et la libération de la LH sont intimement dépendantes de celle de la GnRH, celles de la FSH impliquent d’autres molécules (voir §2.2.d).
Anovulation : quand l'ovulation ne se produit pas
L'anovulation se produit lorsque les ovaires ne libèrent pas d'ovule au cours d'un cycle menstruel. Il est possible d'avoir un cycle anovulatoire sans le savoir, car les règles peuvent survenir comme d'habitude.
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Causes potentielles de l'anovulation
Plusieurs facteurs peuvent perturber l'ovulation :
- Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) : Un déséquilibre hormonal provoque la formation de petits kystes ou de follicules ovariens sous-développés dans les ovaires.
- Être en sous-poids ou en surpoids : Un poids corporel extrême peut perturber l'équilibre hormonal nécessaire à l'ovulation.
- Pratique excessive d’une activité physique : Une activité physique intense et prolongée peut entraîner l'arrêt de l'ovulation.
- Stress et anxiété : Le stress peut perturber l'équilibre hormonal et affecter l'ovulation.
- Traitements médicamenteux : Certains médicaments, y compris la contraception, peuvent influencer l'ovulation.
Symptômes de l'anovulation
L'anovulation elle-même ne donne lieu à aucun symptôme spécifique. Cependant, certains signes peuvent indiquer un problème d'ovulation :
- Absence de pic de LH : Les tests d'ovulation ne détectent pas de pic d'hormone lutéinisante (LH).
- Règles irrégulières : Cycles menstruels imprévisibles, très longs (plus de 40 jours) ou très courts (moins de 20 jours).
- Absence de modification de la température corporelle basale : L'augmentation de la température corporelle au repos après l'ovulation n'est pas observée.
- Absence de modifications des pertes vaginales : Les pertes vaginales ne deviennent pas plus transparentes, plus liquides et plus élastiques avant l'ovulation.
Diagnostic de l'anovulation
Plusieurs tests peuvent aider à diagnostiquer l'anovulation :
- Tests d'ovulation : Détectent le pic de LH, mais peuvent être moins fiables en cas de SOPK.
- Surveillance des cycles menstruels : Enregistrement de la durée des cycles et des symptômes associés.
- Comptage des follicules antraux (CFA) : Échographie gynécologique pour évaluer le nombre de follicules ovariens.
- Dosage de l'hormone antimüllérienne (AMH) : Prise de sang pour évaluer la réserve ovarienne.
- Dosage de la FSH basale : Prise de sang pour évaluer la stimulation des follicules par la FSH.
Blocage ovocytaire : les anomalies chromosomiques
Les anomalies chromosomiques peuvent jouer un rôle important dans le blocage ovocytaire. Environ 25 à 30% des ovocytes présentent des anomalies chromosomiques, ce qui peut entraîner des problèmes de fécondation ou de développement embryonnaire.
Facteurs affectant la qualité ovocytaire
Plusieurs facteurs peuvent influencer la qualité des ovocytes et augmenter le risque d'anomalies chromosomiques :
- Âge maternel avancé : La qualité des ovocytes diminue avec l'âge, augmentant le risque d'anomalies chromosomiques.
- Immaturité ovocytaire : Un ovocyte incomplètement mature peut présenter des anomalies chromosomiques.
Stimulation ovarienne et FIV
La stimulation ovarienne en fécondation in vitro (FIV) vise à amener à maturation tous les ovocytes contenus dans les follicules qui démarrent leur maturation. Elle utilise de la FSH en injection pour éviter le gaspillage d'ovocytes qui dégénéreraient dans un cycle spontané.
Les chances de succès de la FIV
Les chances de succès de la FIV ne sont que de 20 à 25% par tentative. Plusieurs facteurs peuvent influencer le succès de la FIV :
- Anomalies chromosomiques des ovocytes et des spermatozoïdes : Environ 25 à 30% des ovocytes et 10% des spermatozoïdes sont porteurs d’anomalies chromosomiques.
- Maturité des ovocytes : Une ponction contient un lot hétérogène d’ovocytes, certains étant parfaitement matures, d’autres incomplètement, et d’autres totalement immatures.
- Pouvoir fécondant du sperme : Il exprime le pourcentage de spermatozoïdes fécondants.
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