La recherche sur la maladie d'Alzheimer a franchi une étape importante, avec la publication d'études de phase III positives sur les immunothérapies anti-amyloïdes. Ces traitements, déjà approuvés ou en attente d'approbation par la FDA aux États-Unis pour les patients à un stade précoce de la maladie, offrent un espoir considérable. La maladie d'Alzheimer touche plus de 35,6 millions de personnes dans le monde, selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Bien que près de 200 études médicamenteuses soient en cours, il n'existait jusqu'à récemment aucun traitement pour lutter contre cette pathologie neurodégénérative. Mais pour la première fois depuis 20 ans, trois essais thérapeutiques ont abouti à des médicaments qui améliorent la cognition, ce qui a incité la Food and Drug Administration (FDA) à autoriser leur commercialisation aux États-Unis. Des demandes d'autorisation de mise sur le marché européen sont actuellement examinées par l'Agence Européenne des Médicaments (EMA).
Amélioration de la Cognition et Ciblage de la Protéine Amyloïde
Les études sur ces médicaments montrent une amélioration modeste mais réelle de la cognition, ce qui ralentit la progression de la maladie. Contrairement aux traitements qui s'attaquent aux symptômes, les molécules utilisées dans ces médicaments modifient le cours de la maladie en ciblant la protéine amyloïde, considérée comme la cause de la maladie d'Alzheimer.
Le Lien entre Trisomie 21 et Maladie d'Alzheimer
La présence d'un chromosome 21 supplémentaire chez les personnes atteintes de trisomie 21 entraîne une surexpression du gène APP et une surproduction de la protéine bêta-amyloïde. Cela conduit à une plus grande prévalence de la maladie d'Alzheimer chez ces personnes, qui apparaît en moyenne vers l'âge de 55 ans. On estime qu'à 65 ans, plus de 80 % des personnes atteintes de trisomie 21 sont touchées par cette maladie, qui est aujourd'hui la principale cause de décès dans cette population.
Accélérer l'Accès aux Traitements pour les Personnes Atteintes de Trisomie 21
À ce jour, les personnes atteintes de trisomie 21 n'ont pas encore accès aux nouveaux traitements, car elles n'ont pas participé aux essais cliniques. Cependant, la prévalence de la maladie dans cette population souligne la nécessité d'accélérer la disponibilité de ces médicaments. L'objectif est de développer rapidement des essais sur des personnes atteintes de trisomie 21, en particulier des essais de tolérance, puis des essais de prévention secondaire.
Le Dr Anne-Sophie Rebillat, gériatre à l'Institut Jérôme Lejeune, explique : "Chez les personnes atteintes de trisomie 21, nous pouvons identifier les signes précoces de la maladie, ce qui permettrait d'administrer un traitement préventif avant l'apparition des premiers symptômes. L'objectif serait de bloquer sa progression."
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L'Institut Jérôme Lejeune s'engage, avec de nombreux centres de recherche internationaux, les patients et leurs familles, à mettre à disposition des traitements sûrs et efficaces. "Nous avons rejoint un réseau de recherche, l'ACTC-DS (Alzheimer Clinical Trial Consortium for Down Syndrome), composé d'une vingtaine de centres de recherche américains et européens, avec lequel nous nous préparons à lancer cet essai clinique", ajoute le Dr Rebillat. "Nous sommes bien sûr volontaires pour être un centre d'investigation lorsque cela sera possible."
Bien que ces premiers traitements anti-amyloïdes soient prometteurs, il reste important d'être prudent. Les essais préparés pour la population atteinte de trisomie 21 prendront du temps, et il faudra peut-être étudier davantage pour trouver les doses adaptées et efficaces pour ces personnes.
L'Allongement de l'Espérance de Vie et le Développement de la Maladie d'Alzheimer
Grâce aux progrès thérapeutiques et aux mesures de soutien, l'espérance de vie des personnes atteintes de trisomie 21 est actuellement estimée entre 60 et 70 ans. Cependant, cet allongement de l'espérance de vie entraîne le développement de symptômes de la maladie d'Alzheimer, parfois dès l'âge de 40 ans chez certaines personnes.
La Fondation Jérôme Lejeune et la Recherche sur le Vieillissement Cérébral
Pour comprendre les liens étroits entre ces deux pathologies, la Fondation Jérôme Lejeune contribue au travail des chercheurs internationaux sur le lien entre la trisomie 21 et les processus d'accélération du vieillissement cérébral, notamment la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer est un exemple typique de pathologie "croisée", c'est-à-dire une pathologie qui survient à la fois chez les personnes atteintes de trisomie 21 (plus fréquemment) et dans la population générale. Par conséquent, si les chercheurs parviennent à mieux comprendre les mécanismes et à développer des solutions thérapeutiques pour la trisomie 21, les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer pourraient en bénéficier.
Dans le cadre des projets sélectionnés par le Conseil scientifique à la suite d'appels à projets bisannuels, plus de 15 projets depuis 2007 portent spécifiquement sur la maladie d'Alzheimer et la physiopathologie dans la trisomie 21. De nombreux autres projets portent sur la mémoire et les troubles cognitifs, avec une évaluation de la physiologie des neurones, de leurs fonctions et de l'interconnexion des neurones entre eux dans la trisomie 21. La fonction du gène APP fait l'objet de recherches approfondies par de nombreuses équipes dans le monde entier. Ces équipes concluent souvent leurs travaux par une publication internationale dans laquelle la Fondation Jérôme Lejeune est remerciée. Le rôle du gène APP (entre autres impliqué dans la maladie d'Alzheimer) dans la cellule est étudié (recherche fondamentale). D'autres gènes sont également étudiés, en particulier le gène RCAN1.
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Bourses Postdoctorales et Maladie d'Alzheimer
Dans le cadre des subventions aux chercheurs par le biais d'une bourse postdoctorale (une ou deux bourses attribuées chaque année pour permettre un travail de recherche sur deux ans), plusieurs chercheurs travaillent dans des unités de recherche de renommée mondiale sur les troubles cognitifs liés à la trisomie 21 et à la maladie d'Alzheimer, ou sur la recherche de biomarqueurs liés à la trisomie 21 et à la maladie d'Alzheimer. La Fondation participe également au consortium européen HORIZON 21 sur la trisomie 21 et la maladie d'Alzheimer.
Troubles Cognitifs : Un Lien Commun
La trisomie 21 et la maladie d'Alzheimer ont une caractéristique commune : la survenue de troubles cognitifs. Les travaux de recherche menés notamment grâce à la Fondation Jérôme Lejeune sur les troubles cognitifs des sujets porteurs de trisomie 21 pourraient d'ailleurs s'avérer très utiles pour la prise en charge de la maladie d'Alzheimer. Ces troubles cognitifs peuvent s'apparenter à certains de ceux observés dans la maladie d'Alzheimer. D'ailleurs, les adultes porteurs de trisomie 21 présentent un risque accru de développer l'Alzheimer. Le déclin cognitif atteint 10 % par an à partir de l'âge de 40 ans.
Les chercheurs français développent un médicament qui cible la protéine kinase DYRK1A, une enzyme qui joue le rôle de régulateur intracellulaire essentiel et dont l'activité est anormalement élevée dans la trisomie 21. Or ce médicament, initialement destiné aux sujets porteurs de trisomie 21 et actuellement en phase d'études précliniques, pourrait s'avérer très utile dans la prise en charge des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. L'Alzheimer constitue un exemple-type de pathologie croisée, c'est-à-dire une maladie observée à la fois dans la population générale et chez les sujets porteurs de trisomie 21. La recherche sur la trisomie 21 et notamment sur les troubles cognitifs associés, pourrait déboucher sur une nouvelle alternative thérapeutique pour l'Alzheimer, qui touche une proportion croissante de personnes âgées.
Vieillissement Réussi et Suivi Médical
Veiller à offrir les meilleures chances d'un vieillissement réussi est un des rôles du médecin traitant, chez ces patients à risque élevé de maladie d'Alzheimer, et qui présentent fréquemment des comorbidités. De façon générale, ces patients ont une réserve physiologique diminuée, ils sont plus « fragiles » que les personnes de la population générale du même âge. La maladie d’Alzheimer (MA) est devenue la première cause de décès chez les patients porteurs de trisomie 21. Elle partage avec la trisomie 21 une cause génétique commune, liée à la présence sur le chromosome 21 du gène APP (Amyloid precursor protein), qui code le précurseur des peptides amyloïdes impliqués dans le développement de la MA.
Le suivi cardiologique est essentiel tout au long de la vie (suivi spécifique et consultation cardiologique de principe tous les 3 à 5 ans en l’absence de pathologie connue). Le suivi endocrinien reste indispensable durant toute la vie. Une atteinte thyroïdienne biologiquement significative est retrouvée chez 50 % à 70 % des patients avec trisomie 21. Elle apparaît le plus souvent dans l’enfance ou au début de l’âge adulte, mais elle peut se développer tout au long de la vie ce qui justifie une surveillance annuelle (dosage TSH us et de la T4 libre). Surpoids et obésité sont très prévalents, favorisés par un mode de vie sédentaire, des troubles du comportement alimentaire et la prise de traitements neuroleptiques. Ils toucheraient de 60 à 70 % des adultes porteurs d’une trisomie 21.
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Une attention particulière doit également être apportée aux troubles du sommeil, qui concernent une personne sur deux. Notamment, le syndrome d’apnée obstructive du sommeil est source de nombreuses complications : hypertension artérielle pulmonaire, augmentation du risque cardiovasculaire, somnolence, troubles du comportement, dysfonctionnement cognitif… Souvent l’interrogatoire ne suffit pas à mettre en évidence des signes évocateurs, et il ne faut pas hésiter à réaliser une polygraphie ou une polysomnographie de façon régulière (par exemple, tous les 3 à 5 ans en l’absence de recommandations claires), en particulier après l’âge de 35 ans.
Pour éviter un surhandicap et améliorer les conditions du vieillissement, le suivi sensoriel revêt une grande importance en cas de trisomie 21. Les pathologies ophtalmologiques, dont la prévalence est de 70-80 % dès l’âge de 30-40 ans, sont nettement plus élevées que dans la population générale et constituent les comorbidités les plus fréquentes. Outre les troubles de la réfraction (astigmatisme, myopie, hypermétropie), dont la prévalence globale dépasse 80 %, cataracte, blépharite et chalazion concernent globalement 50 % des personnes porteuses de trisomie 21. La santé bucco-dentaire est aussi un champ important du suivi des patients, qui sont exposés à un risque accru de foyers infectieux, parfois paucisymptomatiques, ce qui peut avoir des conséquences graves en cas de valvulopathies. Les patients porteurs de trisomie 21 sont aussi à risque de maladies parodontales sévères.
Recherche sur les Neurones et les Synapses
La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative majeure affectant la population humaine sous deux formes principales : la MA à début précoce (EOAD) principalement due à des variantes génétiques rares, affectant la fonction d'APP, PSEN1 ou PSEN2 ; et la MA tardive (LOAD) qui implique des variantes très rares ou plus courantes de divers gènes (par exemple APOE, TREM2, BIN1, CLU ou CR1). Des études ont porté sur le surdosage de BIN1 dans LOAD et ont proposé un modèle pour son interaction avec TAU/MAPT.
Même si cette étude sur BIN1 se poursuit, l’intérêt s’est orienté sur la MA comme comorbidité courante de la trisomie 21 (DS). Avec la localisation du gène APP sur le chromosome humain 21 (Hsa21), le DS apparait comme un modèle de la théorie amyloïde de la MA. Le projet étudie les mécanismes communs de la démence dans la trisomie 21 et la MA, en utilisant des approches précliniques. En comblant l'histoire naturelle de la MA dans le DS, en développant des modèles cellulaires et animaux, en explorant les omiques et les biomarqueurs, et en incluant la modélisation bioinformatique, il est possible d'améliorer la compréhension des mécanismes et des voies moléculaires sous-jacents à la physiopathologie des deux maladies.
Syndrome de Down et Problèmes de Santé Associés
Le syndrome de Down, également connu sous le nom de trisomie 21, est une maladie génétique causée par un chromosome 21 supplémentaire. Il est associé à divers problèmes de santé, dont certains surviennent également dans la population générale, mais à des taux, une gravité ou un âge d’apparition différents. Les problèmes de santé courants chez les personnes atteintes du syndrome de Down comprennent les malformations cardiaques congénitales, qui peuvent mettre la vie en danger (avec des communications interauriculaires et interventriculaires présentes dans 40 à 60 % des cas), l’hypothyroïdie et les troubles auditifs et visuels. Ils présentent également un risque plus élevé de troubles gastro-intestinaux tels que l’atrésie duodénale, la maladie de Hirschsprung et la maladie cœliaque. En outre, ils ont plus de risques de développer une leucémie, de l’obésité, des problèmes orthopédiques et la maladie d’Alzheimer précoce à partir de la quarantaine. En effet, les personnes porteuses de trisomie 21 ont trois copies du gène de l’amyloïde qui produit les dépôts dans les cerveaux des patients atteints de maladie d’Alzheimer.
L'Importance de la Recherche Continue
La recherche en cours est essentielle pour améliorer la qualité de vie, traiter les risques pour la santé, affiner le diagnostic précoce et les interventions. Elle permet également de mieux comprendre la génétique, de promouvoir l’inclusion sociale et d’éclairer les politiques en matière d’éducation et d’emploi. Alors que l’espérance de vie des personnes atteintes du syndrome de Down augmente, la poursuite de la recherche garantit de meilleurs soins aux personnes âgées et des progrès médicaux plus importants. Bien que le syndrome de Down soit une maladie spécifique, les connaissances acquises grâce à la recherche sur le vieillissement accéléré chez les personnes atteintes du syndrome de Down ont des applications plus larges pour comprendre les processus de vieillissement, les maladies et les interventions sanitaires qui profitent à toutes les populations vieillissantes.
Chaque année, le 21 mars marque la Journée mondiale de la trisomie 21, reconnue par les Nations Unies depuis 2012. Les avancées médicales et un suivi adapté permettent d’améliorer la qualité de vie et l’espérance de vie des personnes atteintes de trisomie 21. Pourtant, ces dernières restent souvent exclues de certaines recherches et traitements, notamment ceux liés à la maladie d’Alzheimer.
Evaluation Neuropsychologique et Déficience Intellectuelle
Les progrès en matière de prise en charge médico-sociale ont permis un allongement significatif de l'espérance de vie des personnes porteuses d'une trisomie 21 (T21). Selon Asselin (2005), en 2030, le nombre de personnes présentant une déficience intellectuelle (DI) de plus de 60 ans devrait avoir doublé. Emergent, de ce fait, des questions relatives au vieillissement de cette population, d'autant qu'il surviendrait plus précocement, vers 55 ans, du fait d'une moindre réserve neuronale (Asselin, 2005 ; Carmeli et al., 2012). Le vieillissement cognitif normal des sujets porteurs d'une T21 est peu caractérisé dans la littérature ; de même, il n'existe pas de consensus concernant les signes prodromaux de Maladie d'Alzheimer (MA) dans la T21. Or, la présence du chromosome surnuméraire contenant le gène APP (Amyloid Precursor Protein) augmente le risque de développer une MA (Hartley et al., 2015). Selon la National Down Syndrome Society (2009), 25% de ceux qui ont plus de 35 ans témoignent de symptômes associés à la MA, tandis que l'incidence globale de MA au sein de la population avec T21 est estimée de trois à cinq fois plus élevée que dans la population générale. Sur le plan cognitif, les signes précurseurs de la MA seraient une atteinte de la mémoire et de l'orientation temporo-spatiale, suivi d'une atteinte des praxies, du langage et des compétences visuo-spatiales (Devenny et al., 2000). D'autres auteurs évoquent un déclin précoce des fonctions exécutives (Nelson et al., 2001 ; Ball et al., 2016 ; Lantarescu et al., 2017). Plus récemment, Startin et al. (2019) montrent, quant à eux, une plus grande sensibilité des épreuves de mémoire et d'attention pour détecter les formes prodromales.
Etablir un diagnostic de maladie neurodégénérative chez les personnes porteuses d'une T21, est important pour au moins 3 raisons. Les personnes avec handicap intellectuel ont souvent des traitements neuroleptiques dont l'utilisation est déconseillée dans la MA. Par ailleurs, il contribue à l'adaptation de la prise en charge médico-sociale, car les personnes handicapées vieillissantes (PHV) atteintes de MA vont manifester des difficultés moins fréquentes dont des modifications comportementales. Selon les principes d'Edimbourg (2001), il convient de « veiller à ce que des ressources et des services de diagnostic, d'évaluation et d'intervention pertinents soient disponibles pour répondre aux besoins individuels et favoriser le sain vieillissement des personnes ayant une déficience intellectuelle et atteintes de trouble cognitif ». Enfin, si les troubles observés ne sont pas relatifs à une MA, le bilan neuropsychologique permet de mieux comprendre leur origine et de pouvoir adapter leur prise en charge.
Défis et Solutions dans l'Évaluation Neuropsychologique
Toutefois, plusieurs problématiques demeurent :
- L'évaluation neuropsychologique est conditionnée par la sévérité de la déficience intellectuelle et le niveau de littératie/numératie.
- Peu de tests adaptés sont disponibles en langue francophone. Les épreuves utilisées en population générale ne sont pas transposables et celles issues de batterie d'évaluation de l'enfant sont infantilisantes.
- Peu de test intègre l'évolution des technologies du numérique qui permet d'offrir des interfaces plus ludiques avec un meilleur contrôle temporel.
- Peu de tests permettent un suivi longitudinal (absence de versions parallèles, absence de normes longitudinales), alors que les recommandations actuelles préconisent un suivi annuel systématique dès l'âge de 30 ans.
Quelques batteries francophones de tests cognitifs ont vu le jour (George et al., 2001 ; Beciani et al., 2011) ; malheureusement, aucune n'offre à ce jour des normes longitudinales. Dans ce contexte, il est important de proposer des nouveaux outils cognitifs intégrant les nouvelles technologies numériques et des procédures innovantes, essentielles pour la réalisation de données normatives optimales pour un diagnostic précis de troubles cognitifs auprès de patients porteurs d'une T21 et de leur évolution. L'objectif de ce travail de thèse est de développer et valider une batterie neuropsychologique numérique, ENDI (Evaluation Neuropsychologique dans la Déficience Intellectuelle) en intégrant des procédures essentielles pour la réalisation de données normatives optimales pour le diagnostic et l'évolution des troubles cognitifs dans les phases prodromales de TNCM chez les sujets porteurs d'une T21.
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