Introduction
Les complications liées à la grossesse, telles que la prééclampsie, demeurent un défi majeur en médecine. La complexité du placenta humain, organe essentiel au développement fœtal, rend difficile la reproduction fidèle de ses fonctions à travers les modèles animaux et cellulaires existants. C'est dans ce contexte que la recherche sur les placentas synthétiques, ou plus précisément les modèles placentaires avancés, prend toute son importance. Cet article explore en détail ce qu'est un placenta synthétique, les techniques utilisées pour sa création, ses applications potentielles et les questions éthiques qu'il soulève.
Définition du placenta synthétique
Le terme "placenta synthétique" peut être trompeur. Il ne s'agit pas de créer un placenta entièrement artificiel à partir de matériaux inertes. En réalité, les scientifiques développent des modèles placentaires complexes, souvent appelés organoïdes placentaires, qui imitent la structure et la fonction du placenta humain.
Organoïdes placentaires
Les organoïdes placentaires sont des structures tridimensionnelles cultivées in vitro à partir de cellules placentaires. Ces cellules peuvent être des cellules souches placentaires ou des cellules souches pluripotentes induites (iPS). Les organoïdes placentaires reproduisent certaines caractéristiques clés du placenta, telles que la production d'hormones et l'échange de nutriments et de déchets.
Bio-impression 3D
La bio-impression 3D est une technique émergente qui permet de créer des organoïdes placentaires plus complexes et structurés. Cette technologie utilise des cellules vivantes et des biomatériaux pour imprimer des structures 3D qui imitent l'architecture du placenta.
Techniques de création de placentas synthétiques
Culture cellulaire 3D
La culture cellulaire 3D est une technique de base pour la création d'organoïdes. Les cellules placentaires sont cultivées dans un milieu de culture qui favorise leur auto-assemblage en structures 3D.
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Bio-impression 3D
La bio-impression 3D permet de contrôler plus précisément l'organisation spatiale des cellules dans l'organoïde. Les cellules sont mélangées à un hydrogel, un matériau biocompatible qui sert de support à l'impression. L'imprimante 3D dépose ensuite l'hydrogel et les cellules couche par couche pour créer la structure souhaitée.
Des scientifiques ont mis au point une technique de « bio-impression 3D de placentas miniatures » afin d’étudier les complications qui peuvent intervenir lors de grossesses.
Modèles embryonnaires
Les chercheurs ont également développé des modèles embryonnaires qui incluent des structures mimant le placenta précoce. Ces modèles sont créés à partir de cellules souches et permettent d'étudier les interactions entre l'embryon et le placenta au début du développement.
Applications potentielles
Étude des complications de la grossesse
Les placentas synthétiques offrent un outil précieux pour étudier les complications de la grossesse, telles que la prééclampsie, le retard de croissance intra-utérin et les fausses couches spontanées. En utilisant ces modèles, les chercheurs peuvent étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent ces complications et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
« Les complications graves de la grossesse, telles que la prééclampsie, restent l’un des grands mystères de la médecine, en grande partie parce que les modèles animaux et cellulaires actuels ne peuvent pas reproduire fidèlement le placenta humain », affirme le Dr Lana McClements, responsable de l’étude. L’objectif étant de comprendre les complications de la grossesse et de tester de nouveaux médicaments « en toute sécurité ».
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Développement de nouveaux médicaments
Les placentas synthétiques peuvent être utilisés pour tester l'efficacité et la toxicité de nouveaux médicaments destinés aux femmes enceintes. Ces modèles permettent d'évaluer l'impact des médicaments sur le placenta et le fœtus, sans risque pour les patients.
Comprendre le développement placentaire
Les placentas synthétiques permettent d'étudier les processus complexes qui régissent le développement placentaire normal. En comprenant comment le placenta se forme et fonctionne, les chercheurs peuvent mieux comprendre les causes des anomalies placentaires et développer des stratégies pour les prévenir.
Greffes
En dehors des promesses de greffes, les organoïdes se justifient en recherche fondamentale pour comprendre les processus de construction des différents tissus au sein des organes.
Toxicité
Ce sont aussi des « outils » technologiques, sur lesquels on peut, par exemple, tester la toxicité de certaines molécules (médicaments, perturbateurs endocriniens…) ou mimer des maladies comme les cancers.
Maladies
Comme ils sont obtenus à partir de matériel humain, ils sont plus prédictifs de la façon dont se développe une maladie chez l’homme, ou de sa réponse à une infection ou encore à des traitements médicamenteux.
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Défis et limites
Complexité
Les placentas synthétiques actuels ne reproduisent pas encore toute la complexité du placenta humain. Ils ne contiennent pas tous les types de cellules présents dans le placenta et ne reproduisent pas toutes les interactions avec l'organisme maternel.
Éthique
La création et l'utilisation de placentas synthétiques soulèvent des questions éthiques importantes. Il est essentiel de définir des règles claires pour encadrer la recherche dans ce domaine et garantir le respect de la dignité humaine.
Reproduction artificielle
Le deuxième problème est celui de la reproduction artificielle de l’humain qui devient un processus technique, destiné à être optimisé.
Viable
« Ce ne sont pas des embryons », tranche le chercheur français Laurent David : « jusqu’à preuve du contraire, ils ne donnent pas un individu viable et capable de se reproduire ».
Oligoamnios
L'oligoamnios, ou oligohydramnios, est une condition caractérisée par une quantité insuffisante de liquide amniotique pendant la grossesse. Cette condition peut avoir diverses causes et conséquences pour le fœtus.
Définition
L'oligoamnios est défini comme un volume de liquide amniotique inférieur à la normale pour l'âge gestationnel. Les critères de diagnostic peuvent varier, mais incluent généralement une plus grande citerne visible inférieure à 2 cm (sur le plan vertical, mais pour certains auteurs : < 2 cm sur les plans vertical et horizontal) ou un index amniotique inférieur à 5 cm.
Causes
Plusieurs facteurs peuvent contribuer à l'oligoamnios, notamment :
- Rupture prématurée des membranes (RPM) : Une fuite ou une rupture des membranes amniotiques peut entraîner une perte de liquide amniotique.
- Insuffisance placentaire : Un placenta qui ne fonctionne pas correctement peut ne pas fournir suffisamment de liquide au fœtus.
- Malformations fœtales : Certaines anomalies congénitales, en particulier celles affectant les reins ou les voies urinaires, peuvent entraîner une diminution de la production de liquide amniotique.
- Médicaments : Certains médicaments, tels que les inhibiteurs de l'ECA utilisés comme antihypertenseurs, peuvent entraîner des anuries fœtales transitoires (insuffisance rénale fonctionnelle) et, en cas d'exposition prolongée, une insuffisance rénale définitive.
- Autres causes : L'obstruction de la jonction urétéro-vésicale bilatérale, les malformations thoraciques (atrésie trachéale, obstructions totales de la voie respiratoire supérieure), et les aneuploïdies peuvent également être associées à l'oligoamnios.
Conséquences
L'oligoamnios peut avoir des conséquences graves pour le fœtus, notamment :
- Hypoplasie pulmonaire : Une quantité insuffisante de liquide amniotique peut entraver le développement normal des poumons, entraînant une hypoplasie pulmonaire, qui est la première cause de mortalité liée à l'oligoamnios.
- Compression du cordon ombilical : Un faible volume de liquide amniotique peut entraîner une compression du cordon ombilical, réduisant ainsi l'apport d'oxygène et de nutriments au fœtus.
- Déformations squelettiques : L'oligoamnios peut limiter l'espace disponible pour le fœtus, entraînant des déformations squelettiques.
- Mort fœtale : Dans les cas graves, l'oligoamnios peut entraîner la mort fœtale.
Diagnostic
Le diagnostic de l'oligoamnios est généralement posé par échographie. L'échographie permet de mesurer le volume de liquide amniotique et d'évaluer la santé du fœtus.
Traitement
Le traitement de l'oligoamnios dépend de la cause sous-jacente et de la gravité de la condition. Les options de traitement peuvent inclure :
- Hydratation maternelle : Augmenter l'apport de liquides de la mère peut aider à augmenter le volume de liquide amniotique.
- Amnio-infusion : L'amnio-infusion consiste à injecter du liquide amniotique dans l'utérus pour augmenter le volume de liquide.
- Accouchement : Dans certains cas, l'accouchement peut être nécessaire pour protéger la santé du fœtus.
Le rôle du placenta
Le rôle du placenta au cours de la grossesse normale et pathologique reste encore trop mal connu. Cependant au cours de ces dernières années de nouveaux aspects de la biologie du trophoblaste ont été révélés. D’une part l’environnement en oxygène et des protéines d’enveloppe rétrovirale, spécifiquement exprimées dans le trophoblaste, semblent jouer un rôle fondamental dans sa différenciation morphologique et fonctionnelle. D’autre part, les fonctions hormonales trophoblastiques évoluent qualitativement et quantitativement, d’un rôle paracrine au premier trimestre de la grossesse vers plus tardivement un rôle endocrine impliqués dans la placentation et la quiescence utérine.
Structure et Fonction du Placenta
Une semaine après la fécondation, le blastocyste a épuisé ses réserves nutritives, sa vie libre ne peut donc être que de courte durée. Il se différencie en bouton embryonnaire et en trophoblaste. Ce dernier définit alors avec l’organisme maternel par un processus d’implantation, une structure qui lui permettra de se développer au cours de la gestation : le placenta.
Le placenta humain est caractérisé par l’invasion majeure du trophoblaste le conduisant au contact du sang maternel (placentation hémochoriale) et par l’intensité et la spécificité de ses fonctions hormonales. Le placenta humain est un placenta de type villeux. Dès trois semaines après la fécondation, l’unité structurale et fonctionnelle du placenta humain, la villosité choriale, est en place dans sa structure définitive. Cette villosité est formée par un axe mésenchymateux où se développent par une angiogénèse et une vasculogénèse intenses les vaisseaux fœtaux et est bordée par le trophoblaste. Elle est soit ancrée dans l’utérus maternel, soit flottante dans la chambre intervilleuse.
Invasion Trophoblastique et Remodelage Artériel
Le trophoblaste extra-villeux est invasif et pénètre profondément dans la muqueuse utérine jusqu’au tiers supérieur du myomètre. Ainsi à la base des villosités crampons, les cytotrophoblastes extravilleux sont tout d’abord prolifératifs, groupés, en colonne. Puis ils perdent leur caractère prolifératif et vont migrer et envahir l’endomètre maternel en interagissant avec les cellules déciduales et les cellules immunocompétentes intra-déciduales, tels, les macrophages et les cellules NK (Natural Killer).
Le non-rejet des cytotrophoblastes par ces cellules de l’organisme maternel est lié à l’existence à leur surface d’antigènes de classe 1 particuliers (HLA-G) et à la sécrétion de nombreuses cytokines et facteurs immunomodulateurs. Les cytotrophoblastes extravilleux invasifs poursuivent leur migration dans la décidue, et le premier tiers du myomètre, réalisant l’invasion interstitielle. Ils terminent leur migration interstitielle en se différenciant en cellules géantes bi-trinucléées.
Mais surtout les cytotrophoblastes extravilleux envahissent par voie endo et périvasculaire les artères spiralées utérines dans leur tiers supérieur. Ainsi, se forment des bouchons trophoblastiques obturant ces artères spiralées utérines et jouant un rôle fondamental. En effet ils ne laissent passer dans la chambre intervilleuse pendant le premier trimestre de la grossesse qu’un infiltrat sanguin dépourvu d’éléments figurés et de fait protègent l’embryon de taux trop élevés d’oxygène à ces étapes critiques du développement.
Cette invasion trophoblastique artérielle est essentielle car elle permet de plus la transformation de la tunique élastique artérielle en une paroi fibreuse atone n’offrant que peu de résistance au flux sanguin maternel. Ainsi après disparition progressive des bouchons trophoblastiques, l’arrivée du sang maternel dans la chambre intervilleuse se fait sans résistance.
Syncytiotrophoblaste
Les cellules trophoblastiques villeuses forment une couche de cellules mononucléées prolifératives qui se différencient par fusion cellulaire en un syncytiotrophoblaste qui recouvre l’ensemble des villosités. Ce dernier se régénère tout au long de la grossesse par fusion et différenciation des cellules cytotrophoblastiques sousjacentes.
La progression apoptotique du syncytiotrophoblaste conduit à l’accumulation de noyaux condensés dans des fragments syncytiaux qui sont libérés dans la circulation maternelle. Ces fragments sont à l’origine de 20 % de la présence d’ADN dit fœtal (mais en réalité trophoblastique) et de la totalité de l’ARN dit fœtal circulant. Cette apoptose associée ou non à une nécrose est augmentée dans les pathologies de la grossesse d’origine placentaire telle la prééclampsie ou le retard de croissance intra-utérin.
Ce syncytiotrophoblaste présente à sa surface de nombreuses microvillosités qui favorisent sa fonction d’échange. Le syncytiotrophoblaste est un tissu endocrine qui possède de nombreuses particularités. En effet, son activité endocrine est fortement polarisée. Enfin le syncytiotrophoblaste qui possède le même caryotype que le fœtus est un tissu endocrine sexué. La masse du syncytiotrophoblaste semble plus importante dans les placentas avec un caryotype féminin, expliquant les taux légèrement plus élevés, mais de façon significative sur de larges séries, des hormones d’origine syncytiotrophoblastique en cas de fœtus féminin.
Protéines d'Enveloppe Rétrovirales
Au cours de l’évolution, le génome humain a inséré de nombreuses séquences rétrovirales qui représentent environ 8 à 10 % de celui-ci. De façon tout à fait particulière un grand nombre de ces séquences sont exprimées préférentiellement au niveau placentaire. Elles sont insérées en amont de certains gènes et impliquées dans la régulation de leur expression. Il en est ainsi pour l’expression dans le placenta humain du gène de la leptine ou d’un facteur de croissance de la famille des IGFs.
Mais de façon encore plus singulière, certaines séquences rétrovirales sont capables de coder pour la protéine d’enveloppe du rétrovirus. Ainsi le retrovirus FRD (codant pour sa glycoprotéine d’enveloppe, syncytine 2) a intégré le génome des primates il y a plus de quarante millions d’années (avant la séparation des singes du nouveau monde et de l’ancien monde) tandis que le rétrovirus HERV-W (codant pour la syncytine 2) a été inséré il y a environ vingt-cinq millions d’années.
Ces protèines d’enveloppe rétrovirale semblent impliquées dans la morphogénèse placentaire. Elles jouent un rôle direct dans la fusion cellulaire, étape limitante de la formation et de la régénération du syncytiotrophoblaste [6]. Ces protéines d’enveloppe rétrovirales fusogènes (syncytine 1, et syncytine 2) sont au niveau placentaire exprimées uniquement dans le trophoblaste avec une expression spécifique pour chacune d’entre elles. La syncytine 1 est exprimée dans tout le trophoblaste quel que soit sa voie de différenciation, la syncytine 2 uniquement dans quelques cytotrophoblastes villeux [7]. Leur action fusogène est liée à leur interaction avec des récepteurs membranaires distincts pour chacune d’entre elles (respectivement transporteur d’amino acides et de carbohydrates) [8]. Enfin la syncytine 2 semble posséder une action immunomodulatrice.
Environnement en Oxygène et Développement Placentaire
L’accumulation d’oxygène dans l’atmosphère de la terre est une étape essentielle dans l’évolution. La pression partielle d’oxygène dans l’utérus au moment de l’implantation est faible dans de nombreuses espèces animales, aux alentours de 15 à 18 mm de mercure dans l’espèce humaine. De telles conditions favorisent le développement embryonnaire préimplantatoire et minimisent la production de radicaux libres dérivés de l’oxygène hautement tératogènes.
En raison de la présence des bouchons trophoblastiques, la pression d’oxygène dans l’espace intervilleux au premier trimestre de la grossesse est d’environ 20 mm de mercure alors qu’au niveau de la décidue il avoisine 60 mm de mercure. Le trophoblaste utilise à ce stade des voies métaboliques phylogénétiquement anciennes notamment des hydrates de carbone produisant de grandes quantités de polyols tel le sorbitol, le ribitol et l’erythritol. Ces sucres non phosphorylés permettent la production de NAD+ à partir de NADH à l’origine d’une glycolyse sans accumulation de lactate.
Au cours du premier trimestre de la grossesse, cet environnement faible en oxygène favorise le développement placentaire par la stimulation de l’angiogenèse et la prolifération des cytotrophoblastes. La disparition progressive des bouchons trophoblastiques augmente significativement les pressions intraplacentaires d’oxygène. C’est à ce stade qu’apparaissent au sein du trophoblaste les enzymes antioxydantes telles les superoxydes dismutases à Cuivre Zinc ou à Manganèse.
Il faut remarquer que les pathologies placentaires qui caractérisent le retard de croissance intra-utérin et la prééclampsie sont liées aux fluctuations de l’oxygénation en rapport avec les constrictions spontanées des artères spiralées non remaniées ayant conservé une couche musculaire lisse plus qu’à une hypoxie seule. En effet, le développement placentaire est normal au cours de la grossesse se déroulant en altitude. Ces fluctuations en oxygène inhibent la formation du syncytiotrophoblaste en bloquant via les protéines d’enveloppes rétrovirales la fusion trophoblastique et accélèrent son apoptose. Les fragments syncytiaux libérés en grand nombre dans la circulation maternelle induisent alors une inflammation globale de l’arbre vasculaire maternel à l’origine des signes systémiques de la prééclampsie (hypertension et protéinurie).
Fonctions Hormonales du Placenta
Les hormones stéroïdiennes (progestérone hormone indispensable à la grossesse maintenant la quiescence utérine, oestrogènes) et polypeptidiques sont sécrétées en quantité beaucoup plus importante que chez les autres mammifères. Le placenta humain organe endocrine extrêmement actif est cependant incomplet dans les mécanismes de la stéroïdogenèse. En effet, il est dépourvu du complexe enzymatique 17α¯ hydroxylase/17-20 lyase nécessaire à la conversion de la prégnenolone en androgènes, substrat de la synthèse des oestrogènes. Cette étape est réalisée par les surrénale fœtales et maternelles. Il existe donc pour la synthèse des oestrogènes une parfaite coopérativité avec le fœtus, d’où le concept classique d’unité fœtoplacentaire.
Au premier trimestre de la grossesse, ces hormones peptidiques sont sécrétées en grande quantité par le trophoblaste invasif et assurent par des mécanismes autocrines et paracrines la qualité de la placentation. Ainsi à titre d’exemple, le trophoblaste invasif sécrète une forme particulière d’hCG, hyperglycosylée, impliquée dans l’invasion trophoblastique et possiblement dans le remaniement vasculaire. De même l’hormone de croissance placentaire, produit du gène GH-V exprimé spécifiquement dans le trophoblaste et qui diffère de l’hormone de croissance hypophysaire par 13 acides aminés, illustre l’évolution des fonctions hormonales placentaires au cours de la grossesse.
Au premier trimestre de la grossesse, la GH placentaire est produite essentiellement par le trophoblaste invasif et stimule par un mécanisme autocrine l’invasion trophoblastique et assure la qualité de la placentation (invasion trophoblastique majeure et remaniement artériel) [12]. Au deuxième trimestre de la grossesse, sa production par le trophoblaste villeux endocrine devient prédominante et prend en charge le métabolisme maternel.
Prééclampsie
La prééclampsie est une entité clinique définie par l’association d’une hypertension artérielle (J 14/9) et d’une protéinurie significative (J 0,30g/24h) à partir de la 20e semaine d’aménorrhée (SA). C’est une complication majeure et fréquente (environ 2 %) qui touche seize mille grossesses par an en France met en jeu le pronostic maternel et fœtal.
Cependant les données expérimentales récentes confrontées aux études anatomopathologiques plus anciennes, orientent vers un schéma physiopathologique incluant plusieurs étapes successives : - un défaut initial de placentation, caractérisé par un défaut d’invasion trophoblastique et de remodelage des artères spiralées utérines induisant une diminution de l’afflux sanguin maternel vers le placenta ; - un terrain maternel prédisposé incluant des facteurs génétiques et environnementaux modulés par les adaptations métaboliques à la grossesse ; - un stress oxydant secondaire aux fluctuations des concentrations en oxygène induisant un dysfonctionnement généralisé du syncytiotrophoblaste placentaire et la libération de fragments syncytiaux apoptotiques dans la circulation maternelle. Ceux-ci induisent une inflammation généralisée de l’endothélium maternel conduisant au second trimestre aux signes cliniques de cette maladie.
Trisomie 21
La trisomie 21 (T21) est l’anomalie génétique viable la plus fréquente et la cause majeure de retard mental. Bien qu’en pratique clinique quotidienne le dépistage de la T21 fœtale repose en partie sur des marqueurs sériques maternels d’origine placentaire, telle l’hCG (human chorionic gonadotropin) élevée, peu d’études ont été menées sur le développement placentaire dans cette aneuploïdie. Nous avons révélé révélé en utilisant un modèle in vitro de différenciation des cytotrophoblastes villeux en syncytiotrophoblaste un défaut de formation du syncytiotrophoblaste en cas de T21 [14]. Une anomalie de la cinétique d’expression des syncytines lors de la formation du syncytiotrophoblaste est observée dans cette aneuploïdie.
Facteurs de Transcription et Régulation du Trophoblaste
Parmi les nombreux facteurs de transcription impliqués dans la regulation de la différenciation du trophoblaste humain, le PPAR (peroxysome proliferators activator receptor) gamma joue un role fondamental en modulant la différenciation du trophoblaste [18]. Ce récepteur nucléaire activé par des ligands lipidiques est exprimé dans le placenta uniquement dans le trophoblaste. Son activation inhibe l’invasion trophoblastique.
Cytomégalovirus
Le cytomegalovirus de la famille des virus de l’herpes utilise la machinerie cellulaire de son hôte pour échaper à la réponse immunitaire et faciliter sa replication.
Croissance Fœtale et Fonction d'Échange Placentaire
La croissance fœtale est régulée essentiellement par l’apport nutritionnel au fœtus et est donc tributaire de la qualité du développement placentaire au centre des interactions entre la mère et le fœtus. La fonction d’échange est donc la fonction fondamentale du placenta. Elle implique divers mécanismes de transferts passifs, actifs ou facilités. La qualité de ces échanges entre la mère et le fœtus dépend surtout de la circulation du sang maternel dans la chambre intervilleuse et de l’intégrité de la surface d’échange syncytiotrophoblastique.
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