Avoir un enfant quand on le désire est actuellement considéré comme un droit pour de nombreuses femmes. Ainsi, en l’an 2000, deux femmes françaises sur trois (dans la tranche d’âge 20 - 44 ans) utilisaient un moyen de contraception. Parmi les différentes options disponibles, la pilule abortive RU-486, également connue sous le nom de mifépristone, suscite un intérêt particulier en raison de sa composition, de ses mécanismes d'action et de ses implications cliniques. Cet article vise à explorer en profondeur ces aspects, en s'appuyant sur des données scientifiques et médicales.
Introduction à la Mifépristone (RU-486)
La mifépristone, commercialisée sous le nom de Myfegyne®, est un médicament destiné à provoquer un avortement et non une contraception. Le nom scientifique de la pilule abortive est "RU 486". RU est l'acronyme du laboratoire Roussel-Uclaf qui l'a mise sur le marché, et les trois chiffres 4-8-6 correspondent aux numéros d'ordre de la synthèse de la molécule. Elle a été inventée par le Pr Etienne-Emile Baulieu en 1982.
Composition et Structure Chimique
Le RU-486 (mifépristone) est un analogue structural de la progestérone. Il s'agit d'une molécule de synthèse, dérivée de la progestérone, qui a la capacité de se lier au récepteur de la progestérone. En se liant à ce récepteur, le RU-486 peut agir comme un antagoniste de la progestérone, bloquant ainsi les effets de cette hormone.
Mécanismes d'Action
Antagonisme de la Progestérone
Le RU-486 est en général incapable d’activer le récepteur de la progestérone : il agit alors comme un antagoniste de la progestérone (anti-progestatif). La progestérone est une hormone stéroïdienne essentielle au maintien de la grossesse. Elle est synthétisée à partir du cholestérol et sa production est stimulée par la LH (hormone lutéinisante). En l'absence de fécondation, la progestérone diminue drastiquement, ce qui déclenche les menstruations. En cas de fécondation, la progestérone est maintenue, inhibant les contractions de l'utérus.
Le RU-486, en tant qu'antagoniste de la progestérone, bloque l'action de cette hormone. En absence de progestérone, le récepteur est localisé dans le cytoplasme, associé à des protéines HSP. La fixation de la progestérone sur son récepteur est concomitante au départ de ces HSP. Le complexe récepteur - ligand pénètre alors dans le noyau de la cellule, où il se dimérise. Le RU-486 empêche ce processus, ce qui a pour effet d'interrompre la grossesse.
Lire aussi: Comprendre le déni de grossesse
Action sur l'Utérus Gravide
Le RU-486 présente une action anti-progestative sur l’utérus gravide. Rappelons que la progestérone est « l’hormone de la gestation » : présente lors de la phase lutéale et lors de la grossesse, elle a, entre autres, pour effet d’inhiber les contractions utérines. De plus, on observe une facilitation du décollement de l’embryon sous activité anti-progestative. Ces propriétés font que le RU-486 peut être utilisé lors d’interruptions de grossesse. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre aux contractions induites par les prostaglandines. Au cours du premier trimestre, elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin.
Autres Mécanismes d'Action Possibles
Les modes d’action du RU-486 dans le cadre de la contraception d’urgence sont encore très hypothétiques, et n’ont pas été démontrés de manière rigoureuse. Comme pour le lévonorgestrel, il est possible de distinguer les effets dus à une administration de RU-486 avant ou après l’ovulation.
Avant l’ovulation, le RU-486 pourrait inhiber le rétrocontrôle positif à l’origine du pic de LH, avec pour conséquence l’inhibition ou le délai significatif de l’ovulation. Après l’ovulation, il pourrait interférer avec la maturation de l’endomètre et modifier l’expression de facteurs indispensables à la nidation (des intégrines, des cyclooxygénases, le Leukemia Inhibitory Factor (?), etc.).
Indications et Utilisation
Interruption Volontaire de Grossesse (IVG)
Le RU-486 est utilisable pour une IVG (interruption volontaire de grossesse), au terme maximal de 49 jours d’arrêt des règles (aménorrhée). Cette utilisation est réalisée sous contrôle médical, dans un centre habilité. La femme enceinte prend 3 comprimés de Myfégyne® (RU-486). Le RU-486 prépare ainsi l’utérus à l’avortement. Deux jours plus tard, on administre des prostaglandines (comprimés par voie orale ou vaginale) qui induisent des contractions de l’utérus, facilitées en cela par l’action du RU-486. Sous l’effet de ces contractions, l’embryon se décolle, et est évacué par les voies naturelles.
Interruption Thérapeutique de Grossesse (ITG)
Le RU-486 est aussi utilisé dans le cadre d’une ITG (interruption thérapeutique de grossesse) : 2 jours avant son hospitalisation, on administre de la Myfégyne® à la femme enceinte.
Lire aussi: La pilule du lendemain après une IVG
Préparation à l'Aspiration
L’aspiration est précédée d’une préparation du col de l’utérus par la prise de mifépristone (MIFEGYNE) 38 à 48 heures avant ou de misoprostol (GYMISO ou MISOONE) 3 à 4 heures avant ou de géméprost (CERVAGEME) 3 heures avant.
Aspects Légaux et Statistiques
Autorisée en France, la pilule abortive n'est pas une contraception mais un médicament (le mifépristone ou RU 486) destiné à provoquer un avortement. Ce n'est pas non plus une contraception d'urgence. En France, l’IVG est légale depuis la loi Veil votée en 1974, modifiée en 2001. Elle est autorisée pour mettre fin à une grossesse non désirée. Le délai d’intervention est de 14 semaines d’absence de règles comme en Allemagne, en Italie, en Belgique ou encore en Grèce. En France, le délai de réflexion de sept jours avant l’IVG n’est désormais plus obligatoire et le consentement parental n’est plus un préalable obligatoire pour les mineures.
Selon les sources du ministère de la santé, les IVG « médicamenteuses », par RU-486, ne concernent que 18,88 % des IVG pratiquées en France. Malgré le nombre croissant et l’efficacité des méthodes de contraception hormonale, le nombre d’IVG n’a guère baissé en trente ans en France. L’interruption de grossesse est également autorisée, sans délai limite d’intervention, lors de malformations fœtales importantes ou de maladie grave de la mère. On parle alors d’interruption médicale de grossesse (IMG).
Effets Secondaires et Précautions
La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées, parfois abondantes, jusqu’à 12 jours après la prise de mifépristone. Dans de rares cas, l’expulsion peut survenir avant l’administration de l’analogue de prostaglandine (environ 3 %). On recommandera à la patiente de ne pas s’éloigner du centre médical prescripteur tant que l’expulsion complète n’aura pas été confirmée. Elle recevra des informations précises concernant qui elle devra contacter et où se rendre en cas de problèmes, notamment en cas de métrorragies très abondantes.
Une visite de contrôle doit avoir lieu durant la période de 14 à 21 jours faisant suite à la prise de la mifépristone, pour vérifier par un moyen adéquat (examen clinique avec dosage de β-hCG ou échographie) qu'une expulsion complète a eu lieu et que les métrorragies ont cessé. En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie.
Lire aussi: Gérer la douleur d'ovulation avec la pilule
Des cas graves (incluant des cas fatals) de syndrome de choc toxique et de choc septique faisant suite à des infections par des pathogènes atypiques (comme Clostridium sordellii ou Escherichia coli) ont été rapportés après l’interruption médicamenteuse de grossesse réalisée avec 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol.
La patiente sera informée de la possibilité de métrorragies parfois abondantes, suivant la prise de mifégyne. Elle sera avertie de la possibilité d’expulsion survenant avant l’acte chirurgical (bien que minime). En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l’action d’une dose de 400 mg de mifépristone.
En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes, y compris les corticostéroïdes inhalés dans le traitement de l’asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de mifégyne. Un ajustement thérapeutique est recommandé.
Durant les essais cliniques, de nouvelles grossesses ont débuté entre l’expulsion de l’embryon et la reprise des règles. Des accidents cardiovasculaires rares mais graves (infarctus du myocarde et/ou spasme des artères coronaires et hypotension sévère) ont été rapportés après l’utilisation d’un analogue de prostaglandines. Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l’administration, la patiente doit en principe être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets éventuellement aigus de l’administration de prostaglandines.
Effets Indésirables
- Infection consécutive à l'interruption de grossesse.
- De très rares cas de choc toxique et de choc septique graves ou fatals (causés par Clostridium sordellii ou Escherichia coli), pouvant être ou non accompagnés d’une fièvre ou d’autres symptômes évidents d’infection, ont été rapportés suite à une administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol destinés à l'utilisation orale.
- Dans l'interruption de grossesse du 2ème trimestre ou l'induction du travail en cas de mort fœtale au 3ème trimestre, de rares cas de rupture utérine ont été rapportés après la prise de prostaglandines.
Contre-indications
Si la grossesse est survenue en présence d’un dispositif intra-utérin in situ, ce dispositif doit être retiré avant l’administration de mifépristone.
Interactions Médicamenteuses
L’administration concomitante de mifépristone avec l’itraconazole, inhibiteur du CYP3A4, augmente l’ASC de mifépristone de 2,6 fois et l’exposition à ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 5,1 fois et 1,5 fois respectivement. La Cmax augmente de 1,5 fois pour la mifépristone, de 1,8 fois pour la 22-hydroxy-mifépristone et diminue de 0,7 fois pour la N-déméthyl-mifépristone.
Une augmentation de l’exposition est attendue quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (la Cmax augmente de 1,5 fois). Cependant cela n’est cliniquement pas pertinent. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, érythromycine ou jus de pamplemousse).
L’administration concomitante de mifépristone avec la rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue l’ASC de mifépristone de 6,3 fois et ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 20 fois et 5,9 fois respectivement. Par conséquent, une efficacité diminuée peut être attendue quand la mifépristone est donnée de manière concomitante avec un inducteur du CYP3A4 (par exemple rifampicine, dexaméthasone, millepertuis et certains anticonvulsivants comme phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine).
Les données in vitro et in vivo indiquant que la mifépristone est un inhibiteur du CYP3A4, l'administration concomitante de mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de la mifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant une durée prolongée après son administration.
Fertilité et Grossesse Ultérieure
La mifépristone n'a pas d’effet sur la fécondité. La femme peut débuter une nouvelle grossesse dès que l’interruption de la grossesse a été réalisée.
Pharmacocinétique
Après l'administration orale d'une dose unique de 600 mg, la mifépristone est rapidement absorbée. Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques : albumine et essentiellement alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif. La cinétique est non linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. Les métabolites de la mifépristone sont principalement excrétés dans les fèces.
Études sur l'Insuffisance Hépatique
Une étude, comparant le traitement avec une dose unique orale de 200 mg de mifépristone, a été menée sur 8 femmes avec une insuffisance hépatique modérée et 8 femmes avec une fonction hépatique normale, afin d’évaluer la pharmacocinétique de la mifépristone et de ses métabolites (métabolite N-déméthylé, métabolite hydroxylé et métabolite di-déméthylé). Les Cmax totales de la mifépristone et de ses métabolites ont été réduites de moitié chez les patientes avec une insuffisance hépatique modérée par rapport aux participantes avec une fonction hépatique normale. De même, l’ASC∞ totale a été réduite respectivement de 43% et 50% pour la mifépristone et le métabolite N-déméthylé chez les patientes avec une fonction hépatique modérée par rapport aux participantes avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l’exposition peut être causée par une absorption et/ou une liaison protéique. Mais cela n’est surement pas cliniquement pertinent puisque l’évaluation des fractions libres de la mifépristone et de ses métabolites (de 0,2 à 6%) ne peut pas être faite avec une précision suffisante permettant de distinguer toute variation significative entre les deux groupes.
Toxicologie
Dans les études de toxicologie de la reproduction, la mifépristone agit comme un abortif puissant. Aucun effet tératogène de la mifépristone n'a été observé chez les rats et souris ayant survécu à l’exposition du produit pendant le développement fœtal. Chez les lapins survivants, des malformations fœtales ont néanmoins été observées (cavité crânienne, cerveau et moelle épinière). L’effet était dépendant de la dose. Chez le singe, l’effet abortif de la mifépristone ne permet pas d’obtenir suffisamment de nouveau-nés pour conclure.
Le RU-486 et les Co-facteurs de Transcription
L’étude précise des cellules T47D et HeLa permet de mettre en évidence une différence d’expression au niveau de certains cofacteurs de transcription, et en particulier de NCoR, SMRT et SRC-1. Or il apparaît que les noyaux des cellules T47D sont riches en SRC-1 et pauvres en NCoR et SMRT. À partir de cela, il est possible d’émettre l’hypothèse suivante : en présence de RU-486, le récepteur de la progestérone (PR) peut agir comme un inhibiteur de la transcription, si des corépresseurs sont présents (NCoR et SMRT par exemple). La progestérone est peu sensible, dans son action sur la transcription, aux cofacteurs présents. Des expériences de co-immunoprécipitation montrent par ailleurs que les cofacteurs SRC-1 et SMRT sont capables de se lier aux dimères PR-RU-486. En présence de RU-486, le récepteur de la progestérone est accessible aussi bien aux activateurs qu’aux inhibiteurs.
Risque d'Échec
L'inconvénient principal est le risque d'échec "pas assez entendu" selon notre interlocutrice : "La pilule abortive n'est pas efficace à 100% puisqu'il y a 2 à 5% d'échec or la femme ne se dit pas que ça peut échouer. Il faut entendre cet échec car en cas d'échec, ça rallonge le délai de la finalité de l'avortement puisque la grossesse continue d'évoluer." Il est aussi important d'avoir conscience du risque d'échec pour bien suivre la procédure de prise de cette pilule : "Il y a une consultation obligatoire de contrôle deux semaines après la prise, certaines femmes ne la font pas. Comme elles ont saigné, elles se disent que ça a marché mais elles peuvent se retrouver dans des situations très délicates" prévient le Dr Brival. Si l'IVG médicamenteuse n'a pas marché, il faut passer par l'aspiration.
tags: #pilule #abortive #RU #486 #composition