Introduction
Le placenta, organe transitoire vital, assure les échanges entre la mère et le fœtus pendant la grossesse. Son rôle, bien que fondamental, reste encore partiellement élucidé, notamment en ce qui concerne la biologie du trophoblaste, la principale population cellulaire du placenta. Les récentes découvertes sur l'influence de l'environnement en oxygène, des protéines d'enveloppe rétrovirales et des fonctions hormonales du trophoblaste ouvrent de nouvelles perspectives sur le diagnostic et le traitement des troubles d'origine placentaire.
Formation et Structure du Placenta
Une semaine après la fécondation, le blastocyste, ayant épuisé ses réserves nutritives, se différencie en bouton embryonnaire et en trophoblaste. Ce dernier établit une structure avec l'organisme maternel par un processus d'implantation, permettant le développement du placenta au cours de la gestation. Le placenta humain est caractérisé par l'invasion majeure du trophoblaste, le conduisant au contact du sang maternel (placentation hémochoriale), et par l'intensité de ses fonctions hormonales.
Le placenta humain est de type villeux. Dès la troisième semaine après la fécondation, l'unité structurale et fonctionnelle du placenta, la villosité choriale, est en place dans sa structure définitive. Cette villosité est formée par un axe mésenchymateux où se développent, par angiogenèse et vasculogenèse intenses, les vaisseaux fœtaux, et est bordée par le trophoblaste. Elle est soit ancrée dans l'utérus maternel, soit flottante dans la chambre intervilleuse.
Invasion Trophoblastique et Remodelage Vasculaire
Le trophoblaste extra-villeux est invasif et pénètre profondément dans la muqueuse utérine jusqu'au tiers supérieur du myomètre. À la base des villosités crampons, les cytotrophoblastes extra-villeux sont tout d'abord prolifératifs, groupés, en colonne. Puis, ils perdent leur caractère prolifératif et migrent, envahissant l'endomètre maternel en interagissant avec les cellules déciduales et les cellules immunocompétentes intra-déciduales, tels que les macrophages et les cellules NK (Natural Killer). Le non-rejet des cytotrophoblastes par ces cellules de l'organisme maternel est lié à la présence à leur surface d'antigènes de classe 1 particuliers (HLA-G) et à la sécrétion de nombreuses cytokines et facteurs immuno-modulateurs.
Les cytotrophoblastes extra-villeux invasifs poursuivent leur migration dans la décidue et le premier tiers du myomètre, réalisant l'invasion interstitielle. Ils terminent leur migration interstitielle en se différenciant en cellules géantes bi-trinucléées. Surtout, les cytotrophoblastes extra-villeux envahissent, par voie endo et périvasculaire, les artères spiralées utérines dans leur tiers supérieur. Ainsi, se forment des bouchons trophoblastiques obturant ces artères spiralées utérines et jouant un rôle fondamental. En effet, ils ne laissent passer dans la chambre intervilleuse, pendant le premier trimestre de la grossesse, qu'un infiltrat sanguin dépourvu d'éléments figurés, protégeant ainsi l'embryon de taux trop élevés d'oxygène à ces étapes critiques du développement. Cette invasion trophoblastique artérielle est essentielle, car elle permet, de plus, la transformation de la tunique élastique artérielle en une paroi fibreuse atone, n'offrant que peu de résistance au flux sanguin maternel. Après la disparition progressive des bouchons trophoblastiques, l'arrivée du sang maternel dans la chambre intervilleuse se fait sans résistance.
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Le Syncytiotrophoblaste : Une Barrière et un Centre Endocrinien
Les cellules trophoblastiques villeuses forment une couche de cellules mononucléées prolifératives qui se différencient par fusion cellulaire en un syncytiotrophoblaste qui recouvre l'ensemble des villosités. Ce dernier se régénère tout au long de la grossesse par fusion et différenciation des cellules cytotrophoblastiques sous-jacentes. La progression apoptotique du syncytiotrophoblaste conduit à l'accumulation de noyaux condensés dans des fragments syncytiaux qui sont libérés dans la circulation maternelle. Ces fragments sont à l'origine de 20 % de la présence d'ADN dit fœtal (mais en réalité trophoblastique) et de la totalité de l'ARN dit fœtal circulant. Cette apoptose, associée ou non à une nécrose, est augmentée dans les pathologies de la grossesse d'origine placentaire, telle que la prééclampsie ou le retard de croissance intra-utérin.
Ce syncytiotrophoblaste présente à sa surface de nombreuses microvillosités qui favorisent sa fonction d'échange. Le syncytiotrophoblaste est un tissu endocrine qui possède de nombreuses particularités. En effet, son activité endocrine est fortement polarisée. Enfin, le syncytiotrophoblaste, qui possède le même caryotype que le fœtus, est un tissu endocrine sexué. La masse du syncytiotrophoblaste semble plus importante dans les placentas avec un caryotype féminin, expliquant les taux légèrement plus élevés, mais de façon significative sur de larges séries, des hormones d'origine syncytiotrophoblastique en cas de fœtus féminin.
Rétrovirus Endogènes et Morphogenèse Placentaire
Au cours de l'évolution, le génome humain a inséré de nombreuses séquences rétrovirales qui représentent environ 8 à 10 % de celui-ci. Un grand nombre de ces séquences sont exprimées préférentiellement au niveau placentaire. Elles sont insérées en amont de certains gènes et impliquées dans la régulation de leur expression. Il en est ainsi pour l'expression dans le placenta humain du gène de la leptine ou d'un facteur de croissance de la famille des IGFs.
Certaines séquences rétrovirales sont capables de coder pour la protéine d'enveloppe du rétrovirus. Ainsi, le rétrovirus FRD (codant pour sa glycoprotéine d'enveloppe, syncytine 2) a intégré le génome des primates il y a plus de quarante millions d'années (avant la séparation des singes du nouveau monde et de l'ancien monde), tandis que le rétrovirus HERV-W (codant pour la syncytine 1) a été inséré il y a environ vingt-cinq millions d'années. Ces protéines d'enveloppe rétrovirale semblent impliquées dans la morphogenèse placentaire. Elles jouent un rôle direct dans la fusion cellulaire, étape limitante de la formation et de la régénération du syncytiotrophoblaste. Ces protéines d'enveloppe rétrovirales fusogènes (syncytine 1 et syncytine 2) sont exprimées au niveau placentaire uniquement dans le trophoblaste, avec une expression spécifique pour chacune d'entre elles. La syncytine 1 est exprimée dans tout le trophoblaste, quel que soit sa voie de différenciation, la syncytine 2 uniquement dans quelques cytotrophoblastes villeux. Leur action fusogène est liée à leur interaction avec des récepteurs membranaires distincts pour chacune d'entre elles (respectivement transporteur d'amino acides et de carbohydrates). Enfin, la syncytine 2 semble posséder une action immuno-modulatrice.
L'Importance de l'Oxygène dans le Développement Placentaire
L'accumulation d'oxygène dans l'atmosphère de la terre est une étape essentielle dans l'évolution. La pression partielle d'oxygène dans l'utérus au moment de l'implantation est faible dans de nombreuses espèces animales, aux alentours de 15 à 18 mm de mercure dans l'espèce humaine. De telles conditions favorisent le développement embryonnaire préimplantatoire et minimisent la production de radicaux libres dérivés de l'oxygène hautement tératogènes.
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En raison de la présence des bouchons trophoblastiques, la pression d'oxygène dans l'espace intervilleux au premier trimestre de la grossesse est d'environ 20 mm de mercure, alors qu'au niveau de la décidue, elle avoisine 60 mm de mercure. Le trophoblaste utilise à ce stade des voies métaboliques phylogénétiquement anciennes, notamment des hydrates de carbone produisant de grandes quantités de polyols tels le sorbitol, le ribitol et l'erythritol. Ces sucres non phosphorylés permettent la production de NAD+ à partir de NADH, à l'origine d'une glycolyse sans accumulation de lactate. Au cours du premier trimestre de la grossesse, cet environnement faible en oxygène favorise le développement placentaire par la stimulation de l'angiogenèse et la prolifération des cytotrophoblastes.
La disparition progressive des bouchons trophoblastiques augmente significativement les pressions intra-placentaires d'oxygène. C'est à ce stade qu'apparaissent, au sein du trophoblaste, les enzymes antioxydantes telles que les superoxydes dismutases à Cuivre Zinc ou à Manganèse. Il faut remarquer que les pathologies placentaires qui caractérisent le retard de croissance intra-utérin et la prééclampsie sont liées aux fluctuations de l'oxygénation en rapport avec les constrictions spontanées des artères spiralées non remaniées ayant conservé une couche musculaire lisse, plus qu'à une hypoxie seule. En effet, le développement placentaire est normal au cours de la grossesse se déroulant en altitude. Ces fluctuations en oxygène inhibent la formation du syncytiotrophoblaste en bloquant, via les protéines d'enveloppes rétrovirales, la fusion trophoblastique et accélèrent son apoptose. Les fragments syncytiaux libérés en grand nombre dans la circulation maternelle induisent alors une inflammation globale de l'arbre vasculaire maternel à l'origine des signes systémiques de la prééclampsie (hypertension et protéinurie).
Hormones Placentaires et Communication Fœto-Maternelle
Les hormones stéroïdiennes (progestérone, hormone indispensable à la grossesse maintenant la quiescence utérine, œstrogènes) et polypeptidiques sont sécrétées en quantité beaucoup plus importante que chez les autres mammifères. Le placenta humain, organe endocrine extrêmement actif, est cependant incomplet dans les mécanismes de la stéroïdogenèse. En effet, il est dépourvu du complexe enzymatique 17α-hydroxylase/17-20 lyase nécessaire à la conversion de la prégnénolone en androgènes, substrat de la synthèse des œstrogènes. Cette étape est réalisée par les surrénales fœtales et maternelles. Il existe donc, pour la synthèse des œstrogènes, une parfaite coopérativité avec le fœtus, d'où le concept classique d'unité fœto-placentaire.
Au premier trimestre de la grossesse, ces hormones peptidiques sont sécrétées en grande quantité par le trophoblaste invasif et assurent, par des mécanismes autocrines et paracrines, la qualité de la placentation. Ainsi, à titre d'exemple, le trophoblaste invasif sécrète une forme particulière d'hCG, hyperglycosylée, impliquée dans l'invasion trophoblastique et possiblement dans le remaniement vasculaire. De même, l'hormone de croissance placentaire, produit du gène GH-V exprimé spécifiquement dans le trophoblaste et qui diffère de l'hormone de croissance hypophysaire par 13 acides aminés, illustre l'évolution des fonctions hormonales placentaires au cours de la grossesse. Au premier trimestre de la grossesse, la GH placentaire est produite essentiellement par le trophoblaste invasif et stimule, par un mécanisme autocrine, l'invasion trophoblastique et assure la qualité de la placentation (invasion trophoblastique majeure et remaniement artériel). Au deuxième trimestre de la grossesse, sa production par le trophoblaste villeux endocrine devient prédominante et prend en charge le métabolisme maternel.
Pathologies Placentaires : Prééclampsie et Trisomie 21
Prééclampsie
La prééclampsie est une entité clinique définie par l'association d'une hypertension artérielle et d'une protéinurie significative à partir de la 20e semaine d'aménorrhée (SA). C'est une complication majeure et fréquente qui met en jeu le pronostic maternel et fœtal. Les données expérimentales récentes, confrontées aux études anatomopathologiques plus anciennes, orientent vers un schéma physiopathologique incluant plusieurs étapes successives :
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- Un défaut initial de placentation, caractérisé par un défaut d'invasion trophoblastique et de remodelage des artères spiralées utérines induisant une diminution de l'afflux sanguin maternel vers le placenta.
- Un terrain maternel prédisposé incluant des facteurs génétiques et environnementaux modulés par les adaptations métaboliques à la grossesse.
- Un stress oxydant secondaire aux fluctuations des concentrations en oxygène induisant un dysfonctionnement généralisé du syncytiotrophoblaste placentaire et la libération de fragments syncytiaux apoptotiques dans la circulation maternelle. Ceux-ci induisent une inflammation généralisée de l'endothélium maternel conduisant au second trimestre aux signes cliniques de cette maladie.
Trisomie 21
La trisomie 21 (T21) est l'anomalie génétique viable la plus fréquente et la cause majeure de retard mental. Bien qu'en pratique clinique quotidienne, le dépistage de la T21 fœtale repose en partie sur des marqueurs sériques maternels d'origine placentaire, telle que l'hCG (human chorionic gonadotropin) élevée, peu d'études ont été menées sur le développement placentaire dans cette aneuploïdie. Des études ont révélé, en utilisant un modèle in vitro de différenciation des cytotrophoblastes villeux en syncytiotrophoblaste, un défaut de formation du syncytiotrophoblaste en cas de T21. Une anomalie de la cinétique d'expression des syncytines lors de la formation du syncytiotrophoblaste est observée dans cette aneuploïdie. Parmi les nombreux facteurs de transcription impliqués dans la régulation de la différenciation du trophoblaste humain, le PPAR (peroxysome proliferators activator receptor) gamma joue un rôle fondamental en modulant la différenciation du trophoblaste. Ce récepteur nucléaire, activé par des ligands lipidiques, est exprimé dans le placenta uniquement dans le trophoblaste. Son activation inhibe l'invasion trophoblastique.
Autres Facteurs Influant sur le Développement Placentaire
Le cytomégalovirus, de la famille des virus de l'herpès, utilise la machinerie cellulaire de son hôte pour échapper à la réponse immunitaire et faciliter sa réplication. La croissance fœtale est régulée essentiellement par l'apport nutritionnel au fœtus et est donc tributaire de la qualité du développement placentaire au centre des interactions entre la mère et le fœtus. La fonction d'échange est donc la fonction fondamentale du placenta. Elle implique divers mécanismes de transferts passifs, actifs ou facilités. La qualité de ces échanges entre la mère et le fœtus dépend surtout de la circulation du sang maternel dans la chambre intervilleuse et de l'intégrité de la surface du syncytiotrophoblaste.
Développement Initial du Placenta
L'ébauche des espaces intervilleux du placenta présente une structure spongieuse. Le trophoblaste érode ensuite primitivement pour former les villosités primaires, qui développent des axes centraux de mésenchyme, devenant ainsi secondaires, puis tertiaires. Des villosités crampons permettent de fixer solidement le sac gestationnel à l'endomètre. Le trophoblaste, cytotrophoblastique, est au contact de l'endomètre ou du sang maternel. Les villosités placentaires deviennent fonctionnelles. Le blastocèle (cavité du blastocyste) se forme. L'entoblaste forme le toit de ce sac vitellin primitif. Le sac vitellin secondaire se forme en direction médiane. La plaque neurale se forme habituellement aux alentours du 14e jour, puis le fœtus. L'embryon est plus large dans le sens crânio-caudal. Le sac vitellin se rétrécit un peu lorsque la grossesse avance, devenant ensuite très petit et plein. Le cordon ombilical se forme avec la vésicule ombilicale à la fin de la 5e semaine.
L'allantoïde se constitue dès le 15e-17e jour de gestation à partir de l'intestin primitif postérieur sous forme d'un diverticule supéro-ventral (antérieur) s’étendant vers le pédicule embryonnaire (futur cordon ombilical). Après le cloisonnement (ou subdivision) du cloaque, entre la 4e et 6e semaines de gestation en un sinus urogénital primitif antérieur, et en rectum postérieur, ce diverticule allantoïdien devient une extension (prolongement sous forme de canal) supérieure du sinus urogénital vers la partie proximale (juxta-foetale) du cordon ombilical. Dans un stade embryonnaire plus avancé, le canal allantoïde relie le dôme de la vessie au cordon ombilical. L'histoire naturelle du canal de l'allantoïde est l'oblitération totale sur toute sa longueur afin de former l'ouraque. Le défaut complet ou incomplet de l'oblitération du canal de l'allantoïde est à l'origine de multiples pathologies de l'ouraque : fistule ombilico-vésicale, sinus ouraquien, diverticule vésico-ouraquien et kystes ouraquiens.
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