Introduction
Le glioblastome, une tumeur cérébrale agressive, se caractérise par une hétérogénéité complexe et une adaptation aux conditions environnementales stressantes, notamment l'hypoxie. L'hypoxie, ou manque d'oxygène, est une caractéristique commune des tumeurs solides et joue un rôle crucial dans la progression tumorale, en influençant le métabolisme, l'invasion et la résistance aux traitements. Cette étude explore l'effet de l'hypoxie sur le métabolisme des cellules de glioblastome, en mettant l'accent sur le rôle du Facteur Induit par l'Hypoxie (HIF) et son impact sur la croissance tumorale.
Le Facteur Induit par l'Hypoxie (HIF) : Orchestrateur de l'Adaptation à l'Hypoxie
Le HIF est une protéine clé qui orchestre l'adaptation des cellules à l'hypoxie. Bien que largement étudié, le HIF est souvent caractérisé uniquement par son effet sur des gènes observés lors d'expériences biologiques. Ce travail vise à comprendre plus en détail les mécanismes par lesquels le HIF impacte la croissance tumorale, en se concentrant sur le métabolisme et l'invasion des cellules cancéreuses.
Modélisation Multi-Agent du Réseau Génique Régulé par HIF
Pour étudier l'impact du HIF sur le métabolisme, un modèle multi-agent a été développé. Ce modèle mathématique décrit un réseau de gènes régulés par HIF, incluant les gènes du lactate déshydrogénase (LDH) et du pyruvate déshydrogénase (PDH), deux enzymes métaboliques importants. L'objectif est de refléter l'effet du HIF sur le métabolisme, en se concentrant sur l'apparition de l'effet Warburg, un mécanisme souvent considéré comme une caractéristique de la cellule tumorale.
L'Effet Warburg et son Induction par l'Hypoxie
L'effet Warburg décrit la préférence des cellules cancéreuses pour la glycolyse anaérobie, même en présence d'oxygène. Grâce au modèle, différentes conditions environnementales et régulations génétiques ont été testées. Les résultats ont montré que des variations rapides des niveaux d'oxygène, ainsi que des niveaux accrus de HIF, peuvent déclencher l'adoption du phénotype Warburg.
Analyse Statistique de Données Transcriptomiques de Glioblastomes
Pour compléter l'approche de modélisation, une analyse statistique de données de transcriptomique provenant de glioblastomes a été réalisée. Les données provenaient de deux sources : The Cancer Genome Atlas (TCGA) et une série de lignées issues de patients (PDCL, fournies par l'ICM). La méthode d'analyse a débuté par une analyse d'expression différentielle pour identifier les gènes dérégulés dans les deux jeux de données. Ces gènes ont ensuite été soumis à des outils d'enrichissement de pathways pour extraire les pathways correspondants.
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Pathways Dérégulés dans les Glioblastomes
Parmi les résultats, la biosynthèse du collagène est apparue comme fréquemment dérégulée dans les deux jeux de données, tandis que le métabolisme du cholestérol a été trouvé souvent dérégulé dans les données de PDCL.
Impact du Collagène sur la Prolifération et l'Invasion Tumorale
En raison de son lien avec la thématique courante, la biosynthèse du collagène a été retenue comme candidate pour être incluse dans le modèle. Le collagène et le remodelage de la matrice ont un impact notable sur la migration cellulaire et, de ce fait, l'invasion des cellules cancéreuses dans les tissus distants. Les gènes P4HA1, MT1-MMP et LOX, sur-régulés par la protéine HIF selon la littérature, impactent la sécrétion, la dégradation et la réticulation du collagène.
Effets Combinés de l'Oxygène et du Collagène sur la Croissance Tumorale
Les résultats obtenus avec la nouvelle version du modèle indiquent que le collagène et l'oxygène génèrent un effet sur la prolifération et la forme de la tumeur. De plus, les résultats montrent que l'oxygène et le collagène semblent avoir un effet double sur la prolifération de la tumeur. Il est important de noter que l'effet Warburg n'a été observé dans aucune simulation avec ce nouveau modèle. La similarité de la production de H+ dans ce nouveau modèle avec les résultats obtenus dans le modèle précédent lorsque la sensibilité de PDH à HIF était réduite indique que cela est dû aux nouveaux paramètres pour les gènes.
Caractéristiques des Cellules Tumorales et Accumulation de Mutations
Chez les organismes adultes, les tissus sont maintenus par un équilibre entre mort cellulaire et régénération. Cette homéostasie cellulaire est contrôlée par un ensemble de régulations croisées complexes entre les composants du cycle cellulaire, les molécules de signalisation et la matrice extracellulaire. Il arrive parfois que des cellules échappent à ces contrôles et se mettent à proliférer de manière incontrôlée. Ce dysfonctionnement se met en place progressivement, par accumulation de mutations et sélection des cellules les plus efficaces à échapper aux contrôles de leur prolifération.
Les cellules tumorales échappent notamment aux contrôles qui freinent le cycle cellulaire, maintiennent de manière anormale des voies de signalisation intracellulaire favorables à la prolifération et peuvent se répliquer « à l’infini ». C’est pourquoi l’étude du cycle cellulaire est importante non seulement en biologie du développement mais aussi en cancérologie. Les cellules tumorales échappent aussi à l’apoptose et aux cellules immunitaires. Elles modifient à leur profit leur micro-environnement, par exemple en favorisant la vascularisation.
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L’ADN génomique est soumis à des modifications d’origine interne (dépurinations, actions des espèces réactives de l’oxygène générées par le métabolisme…) et externe (radiations, molécules génotoxiques telles que le benzopyrène qu’on trouve dans la fumée du tabac,…). Les mécanismes de réparation de l’ADN sont dans ce contexte essentiels au maintien de l’intégrité des cellules. Cependant, les cellules tumorales sont issues de l’accumulation de mutations.
Des mutations ponctuelles peuvent s’accumuler mais des modifications de plus grande ampleur peuvent aussi être observées. Les fusions de gènes, résultant de réarrangements chromosomiques, sont des facteurs causatifs importants dans un large éventail de cancers. Ils représentent des indicateurs de première ligne pour le diagnostic, le pronostic et les biomarqueurs de sous-types de cancer, et servent de cibles pour le développement de médicaments. Actuellement, plus de 25.000 fusions ont été identifiées dans 33 types de cancer qui correspondent à 16,5 % de cas de cancer (Gao et al., 2018).
Les mutations génétiques peuvent s’accumuler graduellement mais aussi de multiples mutations peuvent avoir lieu simultanément comme lors de la chromothripsis qui est caractérisée par de multiples cassures double brin dans une région chromosomique. Ces fragments de chromosomes sont ensuite « racolés » ensemble par les protéines de réparation de l’ADN mais pas forcément dans le bon ordre.
Réparation de l'ADN et Points de Contrôle du Cycle Cellulaire
L’accumulation d’anomalies génétiques à différentes échelles que nous avons vu dans les exemples précédents provient de défauts dans les systèmes de réparation de l’ADN. Normalement, un dommage à l’ADN (cassure simple ou double brin, dimère de thymine induit par les UV…) est détecté et une voie de signalisation est activée provoquant l’intervention d’enzymes de réparation.
ATM contrôle les réponses aux dommages de l’ADN lors de la formation d’une cassure double brin de l’ADN. Il phosphoryle les histones de type H2AX sur la sérine 139 pour former γ-H2AX. Cette forme d’histone permet d’obtenir de l’ADN moins condensé ce qui facilite le recrutement des enzymes de réparation (Paull et al., 2000). La perte d’activité de la kinase ATM ou l’hétérozygotie pour les variants pathogènes du gène ATM augmentent les risques de cancer (Choi et al., 2016). Parmi les protéines impliquées dans la réparation de l’ADN, il faut mentionner BRCA1 et BRCA2 dont des mutations des gènes sont impliquées dans 50% des cancers du sein et dans 75% des cancers de l’ovaire d’origine familiale.
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Xeroderma Pigmentosum (XP) est une maladie héréditaire rare (2,3/1 000 000 naissances en Europe occidentale) avec une pénétrance de 100 %, autosomique récessive, caractérisée par un défaut enzymatique dans la voie de réparation de l’ADN appelée réparation par excision de nucléotide (NER). Chez ces patients, il existe des mutations perte-de-fonction de l’un ou plusieurs des gènes codant les protéines XPC, XPE, XPA, XPG et XPB qui participent à la reconnaissance des dommages à l’ADN et au déroulement local de l’ADN qui sont nécessaires pour la réparation.
Pour laisser le temps à la cellule de réparer son ADN, le cycle cellulaire doit être stoppé avant la réplication. C’est ce que réalise p53, un facteur de transcription. Habituellement, il est dégradé après ubiquitinylation à la suite de son association avec MDM2. Lorsque des lésions endommagent l’ADN, les voies de signalisation activées inhibent MDM2 permettant à p53 d’agir en stoppant le cycle cellulaire.
L’instabilité du génome peut aussi provenir de dysfonctionnements de la mitose si les chromosomes ne sont pas répartis correctement entre les deux cellules-filles ce qui peut mener à une aneuploïdie : un nombre anormal de chromosomes dans les cellules.
Apoptose et Ferroptose : Mécanismes de Mort Cellulaire et Evasion Tumorale
Les cellules meurent normalement par apoptose si elles ne reçoivent pas des signaux de survie de la part de leur environnement (ligands solubles ou composants de la matrice extracellulaire). Les cellules tumorales arrivent à échapper à ces mécanismes d’activation de l’apoptose, souvent par perte de protéines promotrices d’apoptose (qui sont alors considérées comme codées par des gènes suppresseurs de tumeurs). Les cellules tumorales expriment aussi généralement des niveaux élevés de protéines anti-apoptotiques telles BCL-2, BCL-xL ou Mcl-1. Des molécules inhibant BCL-2, BCL-xL ou Mcl-1 sont en cours de tests cliniques pour traiter des cellules tumorales rebelles aux traitements habituels (par exemple le navitoclax (Zhu et al., 2015)).
A la suite de dommages à l’ADN qui ne sont pas réparées suffisamment rapidement, p53 active normalement l’apoptose. p53 est inactivé dans environ 50% des cancers, ce qui veut dire que dans ce cas, les mutations non réparées peuvent s’accumuler dans les cellules tumorales sans que l’apoptose ne soit déclenchée. Signalons que dans les cancers du col de l’utérus, c’est la protéine virale du papillomavirus HPV appellée E6 qui se fixe spécifiquement sur p53 et le fait dégrader par recrutement d’une ubiquitine ligase. Dans d’autres types de tumeurs, c’est un microARN, miR-3151 qui inhibe la production de p53 (Lankenau et al., 2015).
En plus de l’apoptose, signalons que la ferroptose est aussi parfois inhibée dans les cellules tumorales. La ferroptose est une mort cellulaire par accumulation de peroxides de phospholipides. Cette accumulation peut être provoquée par des ions Fe2+ d’où son nom.
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