La fécondation in vitro (FIV) est un parcours complexe, parsemé d'attente et d'espoir. De la rencontre initiale entre un ovule et un spermatozoïde à l'observation attentive des embryons en laboratoire, chaque étape est cruciale. Cet article vise à explorer les causes potentielles d'une mauvaise qualité embryonnaire ou d'un développement ralenti, ainsi que les perspectives d'avenir dans ce domaine.
Le Développement Embryonnaire Précoce : Un Cours de Biologie
On parle d’embryon dès l’apparition de la première cellule faisant suite à la fusion entre l’ovocyte et le spermatozoïde. Cette cellule, qui se divise chaque jour, est capable de donner toutes les futures cellules du corps humain.
- Jour 1 : Zygote. Au jour 1, on parle de zygote, une cellule unique avec deux pronoyaux, c’est-à-dire deux noyaux ou structures cellulaires, signe que la fécondation a bien eu lieu.
- Jours 2 à 4 : Division Cellulaire. Entre 20 et 25 heures plus tard, le zygote commence à se diviser en 2 cellules de taille égale, puis en 4, puis en 8 vers le 3e jour et en 16 au 4e jour. À partir de 16 cellules, l’embryon est appelé morula.
- Jours 3-4 : Activation du Génome Paternel. C’est d’ailleurs entre le 3e et le 4e jour que les biologistes estiment que l’activation du génome paternel se fait ; ce qui signifie que l’ovocyte est seul responsable des premiers stades de division. On comprend ici pourquoi la qualité des ovocytes est déterminante !
- Jour 5 : Blastocyste. Au stade de morula, on n’est plus en capacité d’observer les cellules individualisées qui se transforment en une masse compacte. Une cavité liquidienne se creuse au sein de l’embryon, embryon qui est alors appelé blastocyste à partir du 5e jour.
Évaluation de la Viabilité Embryonnaire
Au fil des années, les critères d’évaluation des embryons ont été unifiés. En réalité, le Pr Marine Poulain rassure « le biologiste n’évalue pas la viabilité d’un embryon en fonction de sa bonne ou mauvaise humeur. Il va donner un grade, une norme de priorité, en se basant sur une codification internationale ». Un embryon dit « non viable » est un embryon qui ne s’est pas divisé, ou dont la division s’est arrêtée, ou avec des cellules dégénératives. Il n’y a pas de devenir à cet embryon.
Ensuite, lorsque l’embryon est dit « viable », l’équipe de biologiste vient observer :
- La morphologie : le nombre de cellules, leur régularité, leur homogénéité et leur taux de fragmentation, l’aspect de la cellule ou de la membrane qui recouvre l’embryon.
- La cinétique : c’est-à-dire le rythme de la division et d’évolution de l’embryon jour par jour selon un référentiel. L’embryon a-t-il bien 8 cellules au 3e jour ? 16 au 4e ? , etc.
Classification des Embryons : Comprendre les Codes
C’est à partir de cette description que les biologistes donnent un rang, c’est-à-dire un ordre de priorité pour le transfert. La classification, AA, BB, BB2, AC, est propre à chaque centre. Attention donc aux comparaisons si vous ne faites pas partie du même centre !
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Les chiffres correspondent généralement au degré d’expansion des blastocystes, c’est-à-dire la taille de la cavité du blastocyste. Les lettres de A à C (D parfois) correspondent à l’observation de la masse cellulaire (est-ce qu’il y a beaucoup de cellules, et elle bien compacte, etc.) et du trophectoderme, c’est à dire de la couche externe du blastocyste (nombre et organisation des cellules du trophectoderme, tapis régulier, uniforme sur l’ensemble de la cavité).
Le choix de priorité va aussi se faire en fonction du contexte clinique, avec les équipes de médecins qui analysent l’âge, les antécédents, etc. Gardez bien en tête qu’à partir du moment où il y a un transfert, cela signifie que les équipes médicales pensent qu’il y a une chance de succès ! D’ailleurs, un embryon classé C ou D a statistiquement moins de chance de donner lieu à une grossesse, mais ce n’est pas impossible. À noter !
J2, J3, J5 ou J6, Frais ou Congelé : Quel Est le Meilleur Choix ?
Historiquement, la première grossesse par FIV provenait du transfert d’un blastocyste en 1978. Par la suite, cependant, la tendance était au transfert d’embryons au troisième jour, mais récemment le transfert d’embryons se fait de plus en plus au 5e jour. Le dernier rapport de la Cochrane en mai 2022, un rapport qui reprend les études internationales randomisées et contrôlées, montre que les taux de grossesses cumulés - issus d’embryons frais et congelés-décongelés - par cycle sont les mêmes qu’il s’agisse d’un transfert précoce ou de blastocyste.
Le Pr Marine Poulain reprend qu’ « il y a des avantages et des inconvénients pour les deux stratégies. » Un transfert avec des blastocystes a de meilleurs taux de grossesse, mais moins d’embryons, car on les a laissés s’autosélectionner. À J2-J3, il y a moins de chances de grossesse par transfert, mais plus d’embryons, donc plus de transferts. Au final, une fois qu’on a utilisé tous les embryons dits « utiles » (transférables en frais ou congelé), on obtient le même taux de succès.
Le choix va aussi se faire en fonction de la patiente, du contexte et des antécédents, explique le Dr Lucie Chansel-Debordeaux. Mêmes conclusions concernant les chances de succès des embryons transférés frais versus congelés. L’un ou l’autre n’est pas plus performant du moment que la technique de vitrification (processus de congélation utilisé aujourd’hui) est maîtrisée. La technique de congélation consiste à exposer l’embryon à des bains successifs avec des cryoprotecteurs. On chasse les molécules d’eau des embryons pour éviter la formation de cristaux de glace qui feraient « éclater » les embryons.
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Causes de la Mauvaise Qualité Embryonnaire et Solutions Possibles
Le potentiel diminué d’un embryon peut être lié à plusieurs facteurs, mais, la plupart du temps, il s’agit d’une mauvaise qualité des gamètes dont dérive l’embryon. Navré mesdames, mais on parle surtout d’une mauvaise qualité des ovocytes, les 1res divisions se faisant grâce aux ressources énergétiques de l’ovocyte. Ici, l’âge est le facteur majoritaire de succès. Le Dr Lucie Chansel-Debordeaux explique qu’à partir de 35 ans, on observe une réelle dégradation de la qualité des ovocytes, mais attention le temps n’épargne pas non plus les hommes !
« Impossible de lutter contre le temps qui passe, mais sachez qu’il est possible de préserver ses ovocytes entre 29 et 36 ans. L’environnement, l’hygiène de vie et les modes de consommation viennent aussi impacter la qualité des gamètes des femmes ET des hommes. Le tabagisme actif est un des facteurs majeurs de mauvais développement embryonnaire, tout comme la mauvaise hygiène de vie générale. La bonne nouvelle, ici, c’est que ces atteintes de votre mode de vie sont réversibles !
Pour le Pr Marine Poulain, « le destin de l’embryon est scellé au moment de la rencontre des gamètes. À part mettre les conditions idéales pour impacter le moins possible de développement de l’embryon en biologie, ou optimiser les traitements de stimulation, on ne maitrise pas le reste. Surtout, il n’existe pas d’outil pour améliorer le potentiel d’implantation, seulement des outils pour mieux les sélectionner. Souvent les gens pensent que le time laps, l’ICSI, l’IMSI ou telle ou telle technique va améliorer la qualité des embryons.
Perspectives d'Avenir en Biologie et Embryologie
Les équipes de recherche se consacrent aujourd’hui à mieux comprendre le développement embryonnaire pour adapter les conditions de culture. Ce sont par exemple les travaux autour des embryons artificiels, créés à partir de cellules souches dont vous avez peut-être entendu parler. Ces derniers permettrons de comprendre l’impact des troubles génétiques sur les embryons et les causes biologiques des fausses couches à répétition. Il y a également des programmes de recherche pour essayer de réparer les erreurs génétiques présentes dans l’embryon.
L’innovation ensuite, se situe depuis de plusieurs années sur le développement d’outils pour améliorer la sélection des embryons. Le DPI-A par exemple, qui n’est pas aujourd’hui autorisé en France, permet de mieux évaluer la qualité des embryons et les chances d’implantation en détectant les anomalies aléatoires du nombre de chromosomes dans les cellules de l’embryon. Le time laps, déjà utilisé dans plusieurs centres, permet d’observer en continu les embryons sans les manipuler.
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Impact du Mode de Conception sur la Taille des Nouveau-nés
La taille des nouveau-nés est impactée par leur mode de conception. Des chercheurs suédois ont mené une étude[1] cherchant à déterminer les mécanismes en cause dans la modification de la croissance embryonnaire. Ils ont étudié 157 grossesses naturelles et 87 grossesses post-FIV, issues d’embryons frais et d’embryons décongelés. « Nous avons divisé les placentas en génotypes selon les variations des nouveau-nés, et nous avons observé que l’effet de la FIV sur les marques épigénétiques[2] dépendait du génotype », explique le professeur Nina Kaminen-Ahola, chef de l’équipe de recherche de l’Université d »Helsinki. Cette étude révèle donc « des effets génotypiques de facteurs environnementaux », explique le professeur : « Pour autant que je sache, c’est la première fois qu’un facteur génétique est associé au phénotype des nouveau-nés issus de FIV ».
Blocage Embryonnaire : Causes Génétiques et Diagnostic
Le succès de la procréation humaine requiert une maturation des gamètes féminines et masculines, une fertilisation et un développement embryonnaire précoce adéquat. Toute anomalie dans le processus de développement embryonnaire conduira à l’infertilité et à l’échec des essais de fécondation in vitro. L’une des situations que les patientes ne désirent pas est l’arrêt ou le blocage du développement de certains embryons, voire de tous les embryons dans certains cas. Certaines études signalent que le blocage embryonnaire est une conséquence de l’inactivation de gènes très importants dans l’embryogenèse précoce des embryons. Il existe de nombreux facteurs pouvant entraîner un blocage embryonnaire.
À l’heure actuelle, plusieurs études ont permis de connaître les gènes impliqués dans le développement embryonnaire. Le séquençage de l’exome est la technique la plus compétente disponible de nos jours pour identifier des mutations pathogéniques dans des gènes impliqués dans plusieurs processus comme celui du développement embryonnaire. Le panneau NGS blocage embryonnaire constitue un progrès dans le diagnostic de patientes ayant un développement de leurs embryons altéré et permet de connaître la cause génétique des problèmes de fertilité.
Le panneau NGS blocage embryonnaire nous permet de découvrir les gènes associés au blocage embryonnaire qui sont altérés chez des patientes infertiles. Les gènes analysés dans ce panneau sont des gènes très importants dans l’embryogenèse précoce des embryons, connus comme gènes létaux embryonnaires. Ce panneau constitue ainsi un outil pour donner un diagnostic aux patientes ayant un développement embryonnaire altéré et pour trouver une explication, d’un point de vue génétique, au blocage embryonnaire précoce chez des patientes infertiles. Notre panneau NGS nous permet de contribuer à la connaissance génétique du blocage embryonnaire précoce humain, qui reste à l’heure actuelle à découvrir.
Échecs Répétés d'Implantation Embryonnaire : Causes et Prise en Charge
La pathologie des échecs répétés d’implantation embryonnaire est diagnostiquée chez une femme prise en charge en PMA lorsque celle-ci présente plusieurs échecs d’implantation inexpliqués. Cependant, il n’existe pas de définition claire et officielle de cette pathologie. Chaque centre détermine un stade à partir duquel il est jugé anormal qu’aucun des embryons transférés ne se soit implanté. L’implantation d’embryon est diagnostiquée une dizaine de jours suivant le transfert par le dosage d’une hormone : la β-hCG.
Les échecs répétés d’implantation d'embryons peuvent avoir de nombreuses origines. De plus en plus, la qualité des embryons elle-même est mise en cause par le corps médical. Lors d’un protocole de PMA, le potentiel d’implantation des embryons est estimé par une analyse morphologique. Les anomalies génétiques de l’embryon sont pourtant la cause principale d’un échec d’implantation. Différents facteurs peuvent influencer la qualité des gamètes (ovocytes et spermatozoïdes). Il peut s’agir de facteurs endogènes comme l’âge ou l’indice de masse corporel, par exemple. En effet, un âge élevé, un surpoids voire une obésité sont responsables d’anomalies ovocytaires et spermatiques. Ainsi, un embryon peut être jugé de bonne qualité « morphologiquement » alors qu’il ne le sera pas « génétiquement ». Seul un diagnostic pré-implantatoire de l’embryon permet de mettre en évidence les potentielles anomalies génétiques embryonnaires.
L’embryon n’est pas la seule cause d’un échec d’implantation lors d’une PMA. En effet, un embryon ayant un fort potentiel implantatoire d’un point de vue morphologique et génétique ne pourra pas s’implanter si l’endomètre ne lui est pas réceptif.
- Anomalies Endométriales : Lors du cycle menstruel , l’endomètre subit une phase de régression suivie d’une régénération et d’une maturation. Un endomètre mature sera réceptif à l’embryon au cours d’une courte période appelée « fenêtre d’implantation ». Des anomalies du cycle menstruel peuvent être responsables d’un défaut de régénération et/ou de maturation endométriale.
- Malformations Utérines : Lors de la période fœtale et la mise en place de l’appareil reproducteur féminin, des anomalies développementales peuvent être à l'origine de malformations utérines.
- Facteurs Immunitaires : Au cours de l’implantation embryonnaire, le système immunitaire maternel joue un rôle fondamental. Les échecs d’implantation peuvent s’expliquer par une réponse immunitaire trop agressive qui induit la mort de l’embryon reconnu comme un corps étranger.
La prise en charge des femmes souffrant d’échecs répétés d’implantation embryonnaire dont la cause est endométriale s’avère compliquée. Les traitements (médicamenteux ou chirurgicaux) sont nombreux. La pathologie des échecs répétés d’implantation d’embryons est donc difficile à appréhender, les causes pouvant être multiples.
Facteurs Affectant la Fécondation In Vitro (FIV)
Les chances de succès de la F.I.V. ne sont que de 20 à 25% par tentative.
- Anomalies Chromosomiques : 25 à 30% des ovocytes sont porteurs d’anomalies chromosomiques. Environ 10% des spermatozoïdes sont porteurs d’anomalies chromosomiques.
- Maturité des Ovocytes : Une ponction contient un lot hétérogène d’ovocytes : certains sont parfaitement matures, d’autres le sont incomplètement, d’autres enfin sont totalement immatures. La vitesse de croissance du taux d'estradiol et la taille folliculaire est plus significative que les chiffres du jour du déclenchement ; si elle est trop lente ou trop rapide, le nombre d'ovocytes matures sera faible.
- Pouvoir Fécondant du Sperme : Il exprime le pourcentage de spermatozoïdes fécondants. Cette propriété qu’on appelle fécondance permet à un spermatozoïde de rencontrer un ovocyte et de fusionner avec lui. Mais on ne sait pas reconnaître à coup sûr les spermatozoïdes fécondants. Certains traitements (comme dans le cas d’une infection du sperme), l’utilisation de vitamines à visée antioxydante et l’arrêt de facteurs toxiques comme le tabac et l’alcool permettent souvent une amélioration des paramètres du sperme.
- Taux de Fécondation : Environ 60% seulement des ovocytes sont fécondés ; ce pourcentage définit ce qu’on appelle le taux de fécondation. En FIV classique, le taux de fécondation diminue avec la qualité du sperme. En ICSI, la qualité du sperme ne joue en principe pas, la fécondance étant court circuitée par la technique elle-même.
En moyenne 60% des ovocytes sont fécondés et on obtient au moins un embryon dans 85% des cas. Le nombre d'embryons obtenus varie en fonction du nombre initial d'ovocytes et du taux de fécondation. Si on laisse évoluer les embryons au stade blastocyte (5-6 jours), on obtient une sélection des embryons les plus viables, les autres arrêtant leur développement plus ou moins rapidement.
Anomalies Chromosomiques et Développement Embryonnaire
25 à 30% des ovocytes et 10 % des spermatozoïdes portent des anomalies chromosomiques, 10 % des œufs sont polyspermiques ou parthénogénétiques. Il y a donc au moins 50 % d’embryons porteurs d’anomalies chromosomiques. Ces embryons peuvent avoir la même forme, le même aspect et la même vitesse de développement (au cours des premiers stades) que les autres ; le taux d’anomalies chromosomiques est en revanche très élevé chez les embryons dont la forme est tout à fait atypique.
Les premiers stades de développement embryonnaire nécessitent la présence de substances élaborées par l’ovocyte avant l’ovulation, pendant sa phase de maturation. Si la maturité est imparfaite, ces substances font défaut et le développement sera compromis. L’immaturité ovocytaire peut aussi être cause d’anomalies chromosomiques.
Échecs de Nidation et Qualité de l'Utérus
Les échecs de nidation sont malheureusement très nombreux et peuvent être liés à la qualité des embryons ou à celle de l'utérus. L'aptitude à la nidation dépend de différents facteurs :
- L'âge de la femme : le taux de grossesse par ponction passe de 24% à 30 ans, à 14% à 40 ans et 2% à 43 ans.
- La cause de l'infertilité : dans les infertilités masculines, le taux de nidation est plus élevé, du fait qu'en général dans ces cas, les conjointes sont normalement fertiles.
- La durée de l'infertilité : elle intervient uniquement dans les cas d'hypofertilités (tubaires, inexpliquées et masculines) où plus la durée d'infécondité est longue, plus les chances de nidation sont réduites.
- La présence de grossesse(s) antérieure(s) : le taux de nidation est plus important chez les femmes ayant déjà eu auparavant une ou des grossesse(s) spontanée(s) ou par FIV, menée(s) ou non à terme.
- Le rang de la tentative : plus le rang de la tentative s'élève, plus les chances de nidation diminuent.
Aneuploïdie et Mosaïcisme Embryonnaire
Sur le site du CHUM, on apprend que les embryons obtenus par une fécondation en éprouvette ont souvent des défauts. Un défaut en particulier, l'anueploïdie, est récurent. On parle d'aneuploïdie lorsqu'une cellule contient un nombre anormal de chromosomes. Pour mener leurs recherches, les scientifiques ont étudié les embryons des souris. Chez la souris, l’ovocyte normal contient 20 chromosomes, alors qu’il en contient 23 chez l’humain, mais il est probable que le mécanisme observé sur ces petits mammifères soit le même pour les humains. Ils ont donc observé le développement cellulaire de ces cellules défectueuses et se sont rendus compte que lorsque celles-ci se multiplient, les nouvelles cellules héritent du micronucleus.
Actuellement, pour détecter un embryon mosaïque, les cliniques de fertilité font un examen morphologique de l’embryon trois ou cinq jours après la conception, avant de le transférer dans l’utérus de la femme. Cette méthode nécessite de pratiquer une biopsie de l’embryon, c’est-à-dire retirer des cellules embryonnaires pour effectuer une analyse génétique. Cette méthode est complexe, coûteuse et invasive.
Choisir le meilleur embryon possible est un élément clé du succès de la FIV. Cependant, si le dépistage précoce de l'aneuploïdie n'en est qu'au stade de la possibilité, il fait déjà débat. Certains cliniciens estiment qu'il est préférable de ne pas inséminer ces embryons défectueux, tandis que d'autres affirment que des enfants en bonne santé sont probablement issus d’embryons en mosaïque, ce qui suggère que les embryons peuvent se réparer naturellement.
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