Introduction
La cytogénétique, l'étude de la structure, de la fonction et de l'évolution des chromosomes, est essentielle pour comprendre les anomalies chromosomiques. Ces anomalies peuvent survenir lors de la division cellulaire, que ce soit la mitose (division des cellules somatiques diploïdes) ou la méiose (division des cellules germinales haploïdes). Elles sont souvent à l'origine d'anomalies du développement embryo-fœtal et peuvent entraîner des avortements spontanés ou des malformations congénitales. Cet article se concentre sur les causes et les conséquences de la fécondation d'un gamète disomique, une condition où un gamète possède une copie supplémentaire d'un chromosome.
Anomalies Chromosomiques : Généralités
Les chromosomes, structures présentes dans le noyau cellulaire, sont constitués d'ADN. Ils existent sous deux formes : la chromatine (cellule au repos) et le chromosome (division cellulaire). Les anomalies chromosomiques peuvent être de deux types principaux : les anomalies de nombre et les anomalies de structure.
Anomalies de Nombre
Le caryotype normal comporte 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Les anomalies de nombre, également appelées aneuploïdies, se produisent lorsqu'il y a un chromosome supplémentaire (trisomie) ou un chromosome manquant (monosomie). Ces anomalies peuvent être homogènes, présentes dans toutes les cellules de l'organisme, ou en mosaïque, présentes dans une proportion variable de cellules.
L'origine des anomalies homogènes se situe soit au moment de la méiose, pendant la formation des cellules reproductrices, soit lors des premières divisions mitotiques du zygote après la fécondation. Un facteur de risque important pour les anomalies de disjonction chromosomique méiotique est l'âge maternel élevé.
- Trisomies courantes : Les trisomies les plus fréquemment observées à la naissance sont les trisomies 21 (syndrome de Down), 18 (syndrome d'Edwards) et 13 (syndrome de Patau), ainsi que la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels, telles que 47,XXX, 47,XXY et 47,XYY, sont également fréquentes.
- Monosomies : Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance, car elles sont souvent non viables et entraînent un arrêt précoce de la grossesse. La monosomie X, responsable du syndrome de Turner, est une exception notable.
Anomalies de Structure
Les anomalies de structure résultent de cassures chromosomiques suivies de recollements anormaux. Elles peuvent affecter un ou plusieurs chromosomes et peuvent être équilibrées ou non équilibrées.
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- Anomalies équilibrées : Ces anomalies n'entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n'ont généralement pas d'effet phénotypique. Toutefois, elles peuvent causer des problèmes lors de la méiose en produisant des gamètes déséquilibrés, ce qui peut entraîner des avortements ou la naissance d'enfants avec des anomalies congénitales.
- Anomalies non équilibrées : Ces anomalies peuvent survenir de novo (de manière accidentelle) ou être la conséquence d'un remaniement parental équilibré. Elles entraînent un déséquilibre du matériel chromosomique et peuvent causer des anomalies congénitales.
Gamètes Disomiques : Formation et Conséquences
Un gamète disomique est un gamète qui contient deux copies d'un chromosome au lieu d'une seule. Cela se produit généralement en raison d'une non-disjonction lors de la méiose, où les chromosomes homologues ou les chromatides sœurs ne se séparent pas correctement.
Mécanismes de Formation
La non-disjonction peut se produire lors de la méiose I ou de la méiose II.
- Méiose I : Si les chromosomes homologues ne se séparent pas lors de la méiose I, les deux chromosomes d'une paire se retrouvent dans le même gamète, créant un gamète disomique. L'autre gamète résultant de cette division sera nullosomique, c'est-à-dire qu'il ne contiendra aucune copie de ce chromosome.
- Méiose II : Si les chromatides sœurs ne se séparent pas lors de la méiose II, un gamète recevra les deux chromatides sœurs, tandis qu'un autre gamète ne recevra aucune copie.
Conséquences de la Fécondation par un Gamète Disomique
Lorsqu'un gamète disomique féconde un gamète normal, le zygote résultant aura trois copies du chromosome concerné, entraînant une trisomie. Par exemple, si un ovule disomique pour le chromosome 21 est fécondé par un spermatozoïde normal, le zygote aura une trisomie 21, entraînant le syndrome de Down.
Les conséquences de la fécondation par un gamète disomique dépendent du chromosome impliqué. Certaines trisomies, comme la trisomie 21, permettent la survie de l'enfant, bien qu'avec des anomalies congénitales et un retard de développement. D'autres trisomies, comme la trisomie 18 ou la trisomie 13, sont souvent létales et entraînent une fausse couche ou une mort précoce après la naissance.
Exemples de Trisomies
Trisomie 21 (Syndrome de Down)
La trisomie 21 est une anomalie chromosomique définie par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (trisomie 21 complète) ou d'un fragment de chromosome 21 surnuméraire (trisomie partielle). Le dépistage et le diagnostic prénatal chromosomiques ont entraîné une diminution significative de l'incidence à la naissance dans les pays concernés.
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Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, le plus souvent légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, ainsi que des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical est nécessaire en raison de l'existence de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives notamment) ou de complications telles que des troubles sensoriels, l'épilepsie, des leucémies, des pathologies auto-immunes et endocriniennes, et un vieillissement prématuré tant sensoriel que neuro-cognitif (maladie d'Alzheimer). L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans.
Le caryotype permet de poser le diagnostic, d'établir l'origine de l'anomalie (accidentelle en cas de trisomie libre avec trois chromosomes indépendants, possiblement héritée d'un parent porteur d'une translocation équilibrée en cas de trisomie par translocation) et ainsi d'établir la probabilité de récidive pour les apparentés.
La prévalence de la trisomie 21 varie selon les régions. Par exemple, à Paris, la prévalence est plus élevée que dans d'autres régions en raison de la population de femmes qui résident et accouchent à Paris, qui est plus âgée que les femmes accouchant en France. La fréquence de la trisomie augmentant avec l'âge maternel, il n'est donc pas surprenant que la prévalence de la trisomie 21 soit plus élevée à Paris que dans les autres régions.
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle est caractérisée par un retard de croissance et des malformations viscérales touchant tous les organes, dont le cœur dans plus de 90 % des cas, les membres (pieds bots, mains et doigts repliés et fixés), le tube neural (anencéphalie, spina bifida), le tube digestif, les reins et la face (fente labio-palatine). Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero.
L'hypotonie et les difficultés de succion dans les premières semaines évoluent vers une hypertonie, avec quasi-absence de contact. Un retard psychomoteur sévère est constant.
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Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
La trisomie 13 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle est caractérisée par l'association de malformations cérébrales (holoprosencéphalie notamment), de dysmorphie faciale avec fréquence des fentes labio-palatines, d'anomalies oculaires (microphtalmies), de malformations des mains (polydactylie), de malformations viscérales (cardiopathie) et d'un retard psychomoteur très sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero.
La présentation neurologique est sévère : hypotonie, hyporéactivité avec quasi-absence de contact. Les anomalies faciales sont variables. La moitié des enfants décèdent le premier mois et 90 % avant 1 an de complications cardiaques, rénales ou neurologiques.
Dépistage et Diagnostic Prénatal
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge et leurs antécédents. Ce dépistage est actuellement basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et de marqueurs biologiques (dosage de plusieurs substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse.
Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques).
Autres Anomalies Chromosomiques
Outre les trisomies, d'autres anomalies chromosomiques peuvent résulter de la fécondation par un gamète disomique ou nullosomique.
Syndrome de Turner
Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose avec perte d'un chromosome X. Les formes partielles ou en mosaïque peuvent avoir des conséquences plus modérées. Cette affection concerne un nouveau-né féminin sur 2500.
Les circonstances de diagnostic sont variables selon la période considérée :
- En prénatal : mise en évidence d'une hyperclarté nucale dans le cadre du dépistage chromosomique au premier trimestre, et surtout d'un hygroma colli voire d'un œdème généralisé plus ou moins associé à des malformations cardiaques.
- À la naissance : petite taille, œdèmes des mains et des pieds, ainsi que des malformations cardiaques et/ou rénales.
- Dans l'enfance : retard de croissance.
- À l'adolescence ou chez l'adulte : impubérisme ou infertilité chez une femme de petite taille.
La prise en charge concerne en particulier la mise en place d'un traitement substitutif hormonal (tant pour la taille que pour le développement sexuel), la surveillance et le traitement des malformations éventuelles et des troubles sensoriels visuels et auditifs fréquemment rapportés.
Syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter regroupe un ensemble d'anomalies chromosomiques caractérisées chez l'humain par la présence d'au moins un chromosome sexuel X supplémentaire. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose. Le facteur de risque essentiel de survenue est l'âge maternel avancé. La formule chromosomique est 47,XXY. Dans 10 % à 20 % des cas, ce chromosome X supplémentaire n'est pas présent dans toutes les cellules : il s'agit d'une mosaïque chromosomique 47,XXY/46,XY dont les conséquences peuvent être plus modérées. Ce syndrome concerne un individu de sexe masculin sur 600.
Ce syndrome est responsable d'un dysfonctionnement testiculaire responsable d'un défaut pubertaire et d'une infertilité fréquente. Le développement cognitif est superposable à celui de la population générale, mais des difficultés d'apprentissage légères et inconstantes (notamment retard d'acquisition du langage) sont parfois observées. Le développement physique est normalement masculin, en dehors d'un retard des signes pubertaires. Compte tenu de l'absence de malformation, le diagnostic est volontiers tardif, à l'adolescence ou à l'âge adulte. Son diagnostic en prénatal est ainsi fortuit, notamment dans le cadre du dépistage chromosomique.
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