L'examen du projet de loi de bioéthique par l'Assemblée nationale met en lumière des questions cruciales concernant l'embryon, notamment en matière de procréation médicalement assistée (PMA) et de recherche. L'embryon, sujet sensible et central, est au cœur de vifs débats éthiques et scientifiques.
La recherche sur l'embryon : un débat éthique
La recherche sur l'embryon est un sujet éthiquement délicat, car elle implique la destruction d'embryons humains. L'embryon humain intéresse particulièrement l'industrie de la procréation pour le développement des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP). Les cellules souches embryonnaires (CSEh), dont l'obtention nécessite la destruction d'un embryon, sont utilisées par l'industrie pharmaceutique pour la modélisation de pathologies et le criblage de molécules.
En France, la procréation médicalement assistée a permis une certaine mainmise sur l'embryon humain depuis 1994. Le législateur a autorisé la recherche sur l'embryon humain par dérogation pour une durée de cinq ans en 2004. Cette recherche a été pérennisée en 2011 par la suppression du moratoire, et un changement de paradigme a été opéré en 2013, substituant le principe d'interdiction par celui d'autorisation de la recherche sur l'embryon.
Afin d'assurer une protection, bien que relative, de l'embryon humain, plusieurs interdits ont été intégrés dans le droit français, notamment l'interdiction de créer des embryons transgéniques ou chimériques, la conception d'un embryon humain par clonage, et son utilisation à des fins commerciales.
Le projet de loi bioéthique et la suppression d'interdits fondateurs
Le projet de loi bioéthique du gouvernement, voté en commission spéciale de l'Assemblée nationale, supprime deux interdits fondateurs intégrés dans le code de la santé publique par la loi de bioéthique de 2011 : l'interdiction de créer des embryons transgéniques et chimériques.
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La levée de l'interdiction de créer des embryons transgéniques autorisera la création en laboratoire d'embryons humains génétiquement modifiés. Les chercheurs pourront expérimenter légalement sur les embryons humains la technique du ciseau génétique CRISPR Cas9 ainsi que celle de la FIV à trois parents.
Cette dérive menace le patrimoine génétique de l'humanité. En effet, si les embryons génétiquement modifiés sont transférés à des fins de gestation, les modifications du génome seront inévitablement transmises à la descendance. Bien que le gouvernement tente de rassurer en précisant que le projet de loi interdit le transfert à des fins de gestation des embryons génétiquement modifiés, cette invocation est un prétexte rassurant pour obtenir une transgression nouvelle. Elle entre en contradiction avec le régime de recherche sur l'embryon en AMP, qui prévoit le transfert des embryons ayant fait l'objet de recherche.
Au regard de l'actualité scientifique récente, la garantie du non-transfert paraît illusoire. La Chine a déjà franchi la ligne rouge. En cas de transfert des embryons modifiés à des fins de gestation, les modifications génétiques seront transmises de génération en génération, rendant impossible le contrôle des effets indésirables potentiels, appelés « off target effect ». Le ciseau génétique est susceptible de modifier un gène non désiré et important.
Le projet de loi supprime également l'interdit général de créer des embryons chimériques, le cantonnant à la seule adjonction de cellules humaines dans l'embryon animal. Il sera donc possible de créer en laboratoire des chimères animal-homme, c'est-à-dire d'insérer dans un embryon animal des cellules humaines. Des scientifiques ont identifié un risque de migration des cellules humaines vers le cerveau de l'animal, et le Conseil d'État considère qu'il y a un risque de représentation humaine chez l'animal, ce qui signifie que certains aspects physiques de l'homme pourraient se développer chez l'animal.
Autres dérives du projet de loi
Le projet de loi contient deux autres dérives. Pour servir les intérêts de l'industrie de la procréation, il autorise les expérimentations visant à créer des gamètes artificiels à partir de cellules souches embryonnaires ou d'iPS. Le risque est que des embryons humains soient créés à partir de ces gamètes artificiels.
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Le projet de loi autorise également les expérimentations visant à créer des modèles embryonnaires à partir des cellules souches de l'embryon ou des cellules iPS. Bien que les cellules souches embryonnaires par elles-mêmes ne puissent pas donner un embryon en se fusionnant, l'ajout de cellules souches extra-embryonnaires peut entraîner le développement d'un organisme ressemblant beaucoup à un embryon en voie de gastrulation. Cette expérimentation vise à contourner l'interdit posé par la Convention d'Oviedo de créer des embryons pour la recherche.
Enfin, le projet de loi autorise le développement des embryons in vitro jusqu'à son 14ème jour de vie.
L'embryon chimérique : définition et enjeux
La chimère a de tout temps fasciné l’être humain. Qu’elle soit qualifiée de créature fantastique ou démoniaque, qu’elle soit objet de culte ou de crainte, cette création de l’esprit a su rester au centre de l’attention. À tel point qu’à l’heure actuelle, ces espèces ne semblent plus seulement émaner de la simple imagination.
Un embryon chimérique est un organisme vivant contenant des cellules de génotypes différents, obtenus artificiellement par mélange de cellules au stade embryonnaire. Il est important de distinguer les embryons chimériques des hybrides, qui sont obtenus par fusion de deux embryons de génotypes différents, et des cybrides, obtenus par une technique de clonage visant à obtenir des ovocytes.
Les embryons chimériques « homme-animal » sont aujourd'hui quasi unanimement condamnés, tandis que les embryons « animal-homme » font l'objet de recherches dans plusieurs pays.
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Le premier embryon chimérique a vu le jour en 2013, grâce aux efforts conjoints de chercheurs américains, espagnols et japonais. Bien que ces embryons homme-cochon n'aient pas pu se développer au-delà de quatre semaines, leur création a ébranlé le monde scientifique.
En France, les lois relatives à la bioéthique de 1994, puis la loi du 7 juillet 2011 lors de la deuxième révision des lois de bioéthique, interdisaient la création d’embryons chimériques. La loi interdisait « la conception in vitro d’embryon ou la constitution par clonage d’embryon humain à des fins de recherche ». Cette interdiction étant démunie de sanction, son application semblait demeurer relative.
La loi ne définissait pas clairement l’embryon chimérique, ce qui permettait aux chercheurs de dissocier les recherches sur les embryons chimériques des recherches menées sur l’embryon humain. En d’autres termes, est dorénavant autorisée la création d’embryon « animal-homme » en France.
L’objectif de cette autorisation ne résulte bien évidemment pas de la volonté des scientifiques de repousser les limites de la science, mais de pallier la pénurie d’organes issus de dons. L’INSERM précise également que ces organismes pourraient « développer des modèles animaux de pathologies humaines » afin de permettre leur étude sans risque pour l’humain.
Cadre juridique et limites de la recherche sur les embryons chimériques
La loi de révision des lois de bioéthiques de 2021 a autorisé la recherche sur les embryons chimériques, mais cette dernière semble bien encadrée. L'article L2151-5 IV du code de la santé publique indique désormais que la recherche sur l'embryon est autorisée jusqu'à 14 jours de développement après la fécondation.
Ce délai peut s’expliquer par les caractéristiques de l’embryon à ce stade de développement. Jusqu’à 14 jours de développement après la fécondation, les cellules sont pluripotentes, ce qui signifie qu'elles ont la capacité de créer tous les types de cellules. Une semaine après sa constitution, l’organisme en développement peut être le berceau du prélèvement de cellules souches embryonnaires. Ces cellules pourront ensuite faire l’objet de lignées cellulaires. Elles pourront notamment être multipliées à l’infini, partagées entre laboratoires, ou congelées. Ces cellules ne pourront pas donner naissance à un organisme, mais il est maintenant possible de créer à partir de ces dernières d’autres cellules et tissus.
Les deux seules réelles limites de ces dispositions semblent donc être la naissance de ces animaux améliorés, ainsi que la modification de la descendance.
Comparaison internationale et enjeux éthiques
Si la France avance timidement vers la création d’une créature « animal-homme », ce cap a déjà été franchi par d’autres États, notamment par le japonais Hiromitsu Nakauchi et de l’américain Juan Carlos Izpisua Belmonte. Ces chercheurs avaient plaidé pour un assouplissement des réglementations à l’égard des embryons chimériques. En 2015, les scientifiques créaient un embryon chimère « porc-homme » et « mouton-homme ».
Les deux hommes se sont pourtant trouvés bloqués par la réglementation de la NIH, l’institut américain de la santé chargé de la recherche médicale et biomédicale. La principale crainte de la NIH, l’amenant à cette sévère restriction, était la propagation des cellules humaines dans l’embryon animal. Toutefois, les chercheurs ont trouvé un moyen de contourner ladite mesure en ne travaillant plus que sur des cellules progénitrices engagées, ayant déjà commencé leur différenciation et ne risquant plus de se disséminer dans l’embryon animal.
Le Japon, quant à lui, a autorisé en 2019 l’implantation de chimères « animal-homme » dans des femelles d’élevage en vue de les faire naître. Face à ces disparités de réglementations, Jean-Louis Touraine, rapporteur de la Commission parlementaire créée en vue de la révision de la loi de bioéthique, appelait à une « concertation internationale » sur ce sujet lors de la deuxième lecture du projet de loi n°3833 relatif à la bioéthique, examiné le lundi 27 juillet 2019. Seul l’OPECST préfère laisser la science avancer au lieu de se prononcer sur ces chimères.
En Europe, c’est avec davantage de frilosité que le droit a progressivement encadré la technique des embryons chimériques. Le sujet effraie et reste délicat à aborder, d’où la mise en place tardive de la technique en France. Si certains États européens abordaient déjà cette problématique, autour de débats et de discussions, seuls les dérives éthiques étaient réellement mises en avant. L’une des craintes, encore visible aujourd’hui, était celle du mélange des espèces comme modifiant la génétique et les caractéristiques humaines.
Les conséquences de la réglementation instaurée par la loi de bioéthique du 2 août 2021 sont de deux ordres, éthique et juridique. Il est possible de s’interroger quant à l’impossibilité de prédire la manière dont les cellules humaines se développeront dans le corps de l’animal. Par ailleurs, les durées de gestation sont très différentes entre les espèces. Aussi, le moment de l’injection des cellules souches pose question.
Toutefois, si la création in vitro d’embryons chimériques peut mener à débats, les barrières éthiques ne semblent pas être franchies tant que l’embryon est détruit avant la fin de son développement. La possibilité de créer des animaux qui sont porteurs d’organes humains posent quant à elle davantage de questions.
Le Conseil d’État avait déjà rendu un avis à ce sujet en présentant deux risques pouvant aller à l’encontre de l’éthique actuelle. Ce dernier relevait le risque de représentation humaine chez l’animal si ce dernier venait à acquérir des aspects visibles ou des attributs propres à l’humain. Il est inconcevable d’envisager un porc avec des traits humains, ce qui remettrait en cause l’espèce humaine. Le Conseil d’État soulevait également le risque de développement d’une conscience humaine chez l’animal si l’injonction de cellules pluripotentes humaines produisait des résultats collatéraux induisant des modifications chez l’animal.
La communauté scientifique ne semble pas freinée par l’énonciation de ces différents risques, considérant qu’elle peut y apporter certaines garanties. Les chercheurs estiment qu’il faut tenir compte du pourcentage de contribution que le sujet humain à l’origine du don pourrait apporter à l’embryon. Cette méthode permettrait de réduire la crainte de l’importation d’une conscience humaine chez l’animal.
Risques et limites des chimères animal-homme
Plusieurs questions éthiques se posent concernant les chimères animal-homme, même dans le cas d'un embryon animal auquel on injecte des cellules iPS, excluant les problématiques liées aux cellules souches embryonnaires humaines :
- Une contribution significative des cellules humaines au cerveau de l’animal pourrait-elle modifier les caractéristiques de l’espèce receveuse ?
- Faut-il craindre le développement d’une conscience humaine chez les animaux chimériques ?
- N’y a-t-il pas un risque qu’ils produisent des gamètes humains ?
- Qu’ils présentent des caractéristiques morphologiques analogues à l’être humain ?
Ces risques sont limités, et certaines propositions ont été faites pour les contrer: guider le développement des iPS vers un type spécifique de tissu, ou mettre au silence dans les iPS les gènes du développement neuronal et du développement des gamètes.
En outre, d’autres risques concernant la sécurité et l’efficacité de la technique existent : la création de nouvelles transmissions de maladies animales à l’homme (zoonose), sans que l’on sache les conséquences chez l’homme de ces rétrovirus, ou encore la contamination des organes humains par des cellules animales résiduelles ou des protéines animales susceptibles de provoquer des réactions immunitaires chez le receveur. L’impossibilité d’anticiper les risques potentiels liés à la transplantation d’organes humains élevés sur des porcs appelle à la prudence.
Enfin, la question de la santé et du bien-être animal dans ces expériences mérite d’être posée. Y-a-t-il une différence entre élever des porcs pour leurs prélever des organes et les élever pour la consommation ? Avec les chimères, c’est la frontière homme-animal qui est sondée : en injectant des cellules humaines dans un animal, modifie-t-on la nature de l’animal ? Où est la frontière ? Y a-t-il un seuil à partir duquel la nature de l’animal change ?
Modifications génétiques de l'embryon humain : terminologie et ambiguïtés
Afin de pouvoir se prononcer en toute lucidité sur les innovations techniques et scientifiques qui sont proposées, les juristes doivent comprendre les techniques utilisées. La réflexion s’est portée sur les modifications génétiques de l’embryon humain. Il ne s’agit plus de science-fiction, notamment grâce aux mutations rendues possibles par l’utilisation de la technique CRISPR-Cas9.
Il est important d’attirer l’attention sur l’ambigüité des expressions et des qualificatifs utilisés par le législateur concernant l’embryon modifié. Puis de mettre l’accent sur les imprécisions relatives aux modifications réalisées grâce à la technique CRISPR-Cas9.
Le législateur a interdit la création d’embryons transgéniques et chimériques. Ces expressions ont-elles la même signification pour la communauté juridique, pour les biologistes et pour les généticiens ? Comment ces appellations sont-elles comprises ? Il n’est pas possible de faire l’impasse sur la terminologie lorsque l’on se propose de discuter de la possibilité d’autoriser la création d’embryons transgéniques à des fins de recherche ou de concevoir un bébé à partir de l’ADN de trois personnes.
Le vocabulaire est essentiel, car les mots ne sont pas neutres. Les prises de position des juristes peuvent perdre de leur sens et le droit peinera à s’imposer. En outre, les ambiguïtés sémantiques sont sources d’incertitudes pour les chercheurs dont la marge de manœuvre est étroite. Que peuvent-ils réellement faire en respectant le droit positif ? Face aux possibilités offertes par les nouvelles technologies quant à la modification de l’embryon, si l’on veut responsabiliser l’ensemble des acteurs concernés, il faut éviter toute ambiguïté relative à une terminologie souvent équivoque.
Embryon transgénique : définition et interprétations
Si l’on s’en tient à la définition proposée par le dictionnaire Larousse, la transgénèse consiste à modifier « [le] génome d’un être vivant par introduction d’un fragment d’ADN au stade d’ovule ou de jeune embryon, au cours d’une expérience ». Des précisions sont apportées pour la transgénèse végétale. Il s’agit de « la modification héréditaire d’un génome à la suite de l’intégration et de l’expression d’un gène étranger ».
Il résulte donc de ses définitions qu’un organisme est transgénique dès lors qu’on a ajouté un fragment d’ADN au génome d’un organisme. La suppression d’une séquence d’ADN est donc insuffisante pour considérer l’organisme comme transgénique. L’origine du fragment d’ADN ajouté n’est cependant pas précisée. Or, le qualificatif « étranger » retenu dans la définition génère beaucoup d’incompréhension.
Pour les biologistes, un organisme génétiquement modifié est qualifié de transgénique s’il a reçu un ou plusieurs transgène(s) et classiquement, un transgène est défini comme un fragment d’ADN étranger à l’organisme « travaillé » qui est inséré dans le génome de cet organisme. Cette séquence d’ADN peut soit conférer une nouvelle information au génome de l’organisme « hôte », soit modifier l’information génétique existant dans ce génome, soit supprimer une information. L’origine de la séquence d’ADN qui est introduite n’est pas précisée, mais il est certain qu’il y a transgène lorsque le fragment provient d’un autre organisme que celui qui est travaillé. C’est pourquoi les scientifiques retiennent l’expression de matériel génétique exogène.
En réalité, il serait envisageable de retenir la qualification de transgène pour désigner tout fragment d’ADN inséré dans le génome de l’organisme et cela même si ce fragment provient de l’organisme travaillé lui-même et n’a pas été modifié. En effet, pour qu’il y ait transgénèse, il suffirait que de l’ADN soit ajouté dans le génome receveur. Actuellement, s’agissant de la transgénèse animale, on identifie un gène d’intérêt responsable de la caractéristique que l’on veut transférer à l’organisme receveur. Puis, on adapte ce gène afin qu’il puisse être intégré au génome receveur. Même si l’on souhaitait intégrer un gène de l’organisme receveur pour qu’il se multiplie, en l’état des connaissances techniques, il serait nécessaire de modifier le gène afin d’augmenter sa fréquence d’insertion dans le génome d’origine et d’obtenir une multiplication du nombre de copies. C’est pourquoi les transgènes sont dits exogènes.
Que l’on adhère ou non à cette analyse, l’intégration d’ADN dans le génome est essentielle pour qu’il y ait transgénèse. Il s’ensuit que si on introduit de l’ARN (acide ribonucléique), l’organisme ne sera pas « transgénique ». De même, pour la majorité des biologistes, l’ajout d’une seule paire de bases au génome d’un organisme ne constituant pas une séquence d’ADN, l’organisme ainsi modifié ne serait pas transgénique. Toutefois, sur ce point, il est encore possible de discuter. D’aucuns estiment que le nombre de paires de bases modifiées importe peu. La qualification d’organisme transgénique dépendrait du mode d’obtention de l’organisme modifié génétiquement bien plus que du nombre de paires de bases modifiées.
Concernant le droit, une définition de l’embryon transgénique a été donnée par M. Jean Leonetti dans son rapport du 11 mai 2011 relatif à la révision des lois Bioéthiques. Un embryon transgénique serait un embryon dont le génome a été modifié par l’ajout d’un ou plusieurs fragments d’ADN n’appartenant pas à l’embryon modifié, qu’il soit d’origine humaine ou animale. Cette définition n’écarte pas la discussion sur le nombre de paires de bases qui permet de considérer qu’un organisme est transgénique, mais en toute hypothèse, elle confirme qu’il y a un ajout dans le génome de l’organisme travaillé.
Cependant, sur le site officiel des États généraux de la bioéthique, il est précisé « [qu’]on entend par embryons transgéniques des embryons dans le génome desquels une ou plusieurs séquences d’ADN n’appartenant pas à l’embryon lui-même ont été ajoutées ou supprimées ». Cette phrase ne permet pas de mieux saisir le sens du mot transgénique, bien au contraire. Qu’est-ce qui a été supprimé ? Si l’on s’en tient aux mots : « une ou plusieurs séquences d’ADN n’appartenant pas à l’embryon lui-même ». Si tel est le cas, ces séquences ont préalablement été ajoutées au génome et cela suffit à qualifier l’embryon de transgénique. Une interprétation plus large de la phrase pourrait être de dire qu’une modification du génome par suppression d’un fragment d’ADN appartenant à l’embryon suffit pour qu’il y ait transgène. Mais alors, la définition de la transgénèse est remise en cause en ce sens qu’elle ne repose plus sur un ajout au niveau du génome.
ADN mitochondrial et transgénèse
Jusqu’alors, la transgénèse ne concernait que l’ADN nucléaire, c’est-à-dire l’ADN contenu dans le noyau d’une cellule. Or, la conception d’un bébé à partir de 3 ADN au Mexique, pratique autorisée en Grande-Bretagne depuis 2015, conduit à s’interroger sur la modification de l’ADN mitochondrial. Il s’agit de l’ADN extranucléaire contenu dans les mitochondries présentes dans toutes les cellules eucaryotes et notamment dans les cellules humaines.
L’ADN mitochondrial ne se situe pas dans le noyau de la cellule et n’est à l’origine d’aucun des traits potentiels de l’enfant auxquels les parents sont généralement attentifs (les cheveux, la couleur des yeux, la taille…). En effet, les mitochondries sont des organites cellulaires dont la fonction principale est de produire l’énergie nécessaire à la cellule pour se développer. Lors de la fécondation, les mitochondries de l’embryon sont transmises uniquement par les ovocytes de la mère. L’ADN mitochondrial est donc d’origine exclusivement maternelle. En quantité, il représente 1 % environ de l’ADN total contenu dans une cellule d’un organisme.
Bien que présent en faible proportion, des mutations de cet ADN mitochondrial peuvent être responsables de nombreuses maladies sévères. Aussi, pour permettre à une femme d’avoir un enfant en bonne santé, une équipe médicale au Mexique a utilisé l’ovule d’une autre femme auquel elle a enlevé le noyau pour ne conserver que les mitochondries saines. Le noyau a été remplacé par celui de la future mère dont les mitochondries étaient défectueuses. L’ovule ainsi modifié a été fécondé par les spermatozoïdes du père in vitro et a fait l’objet d’un transfert. L’enfant a donc été conçu à partir de trois ADN : celui de son père, celui de sa mère et celui d’une autre femme qui a donné les mitochondries. Plus précisément, l’enfant a un seul génome nucléaire constitué du brassage du matériel génétique des parents biologiques, alors que l’ADN extranucléaire mitochondrial provient d’une donneuse.
Selon certains auteurs, il n’y a pas de transgénèse dans la mesure où aucune séquence d’ADN n’est intégrée au génome nucléaire de l’enfant. Selon eux, la transgénèse se limite à l’ajout d’une séquence d’ADN nucléaire exclusivement. Dans le cas présent, il n’y a eu aucune modification de l’ADN nucléaire, mais…
Chimérisme et PMA : une source de confusion en matière de paternité
Le chimérisme, en particulier le chimérisme tétragamétique, peut entraîner des confusions en matière de paternité. Le chimérisme tétragamétique est un cas exceptionnel résultant de la fusion de deux embryons (chacun de formule chromosomique normale 46,XY) à un stade très précoce de leur développement.
Un cas récent, rapporté dans la revue en ligne BMC Pregnancy and Childbirth, illustre cette complexité. Une femme enceinte a consulté pour une amniocentèse, et les analyses ont révélé un profil génétique complexe, indiquant la présence de matériel génétique provenant de quatre individus différents : la mère, le père et deux autres personnes non identifiées. Les chercheurs ont conclu que le fœtus viable était le résultat de la fusion de deux embryons 46,XY.
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