Introduction
Le développement embryonnaire est un processus fascinant qui transforme une simple cellule, le zygote, en un organisme complexe doté de divers types cellulaires, tissus et organes. Au cœur de ce processus se trouve la différenciation cellulaire, un phénomène par lequel les cellules acquièrent des structures et des fonctions spécialisées. Cet article explore les mécanismes complexes qui régissent la différenciation cellulaire au cours du développement embryonnaire, en mettant en évidence l'interaction entre les facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux.
Les Fondements de la Différenciation Cellulaire
La différenciation cellulaire est une propriété des cellules qui leur permet d'acquérir une structure et des fonctions spécialisées. Elle est inhérente à la formation des différents tissus composant un organisme. Chez les embryons, il y a un véritable couplage entre la différenciation cellulaire et la morphogenèse, aboutissant à la formation de tissus et d'organes distincts.
Détermination et Spécialisation
Le processus de différenciation cellulaire comprend deux étapes essentielles: la détermination et la spécialisation. La détermination est le processus par lequel les cellules sont orientées dans une séquence d'événements représentant le début de la différenciation. La spécialisation, quant à elle, est le processus par lequel les cellules acquièrent des différences structurales et fonctionnelles durables.
Facteurs Génétiques et Épigénétiques
Le moteur de ce processus comporte deux pôles interagissant l'un avec l'autre. D'une part, les facteurs génétiques découlent de l'activité organisée des gènes. D'autre par, les facteurs épigénétiques résultent de l'interaction des cellules les unes avec les autres (contact membranaire, actions hormonales, etc.). Ces deux pôles sont très intimement liés : on sait que certains gènes ne sont exprimés que si la cellule se trouve dans une conformation spatiale précise.
Facteurs Environnementaux
Enfin, les facteurs environnementaux tiennent une place prépondérante au cours de la différenciation chez les cellules végétales, au moins à certaines phases du processus. D'une façon générale, la différenciation chez les plantes est ainsi plus modelable par l'environnement que chez les animaux. Dépourvu de moyens de locomotion et de capacité de fuite si les conditions de milieu changent, l'organisme végétal doit réagir sur place : c'est une construction adaptée et tout un ensemble de facteurs écologiques peuvent modifier la mise en place de sa structure définitive.
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La Différenciation Cellulaire Précoce: Un Événement Clé
Une étude publiée dans la revue Cell montre que la différenciation des cellules d’un embryon commence très tôt dans le développement. Pour le professeur de l’université de Cambridge Magdalena Zernicka-Goetz « La vie commence quand un spermatozoïde rentre dans l’ovule, mais il est intéressant de savoir quand ont lieu les décisions importantes déterminantes pour notre développement futur. Nous savons maintenant que dès le stade embryonnaire à 4 cellules - seulement deux jours après la conception -, l’embryon est guidé dans une direction particulière et ses cellules ne sont d’ores et déjà plus identiques.
L'Expérience sur les Embryons de Souris
L’expérience a été menée sur des embryons de souris en utilisant des techniques de screening et de séquençage de l’ADN. Les chercheurs de Cambridge tentent de percer ce mystère. Ils souhaitent améliorer les connaissances dans l’utilisation de cellules souches pour fabriquer des tissus et des organes pour la médecine régénérative.
Les Processus Morphogénétiques
Le développement embryonnaire est le fruit de deux types de processus morphogénétiques : des processus biomécaniques, donnant à l’organisme sa forme géométrique, et des processus biochimiques de différenciation, donnant aux différents tissus et organes leurs fonctions physiologiques.
Mécanobiologie: L'Interaction entre Forme et Fonction
Ce n’est que très récemment que les chercheurs se sont rendu compte que bien plus que simplement coexister, les propriétés physiques biomécaniques des tissus et organes de l’échelle macroscopique (leur forme) et les propriétés biochimiques de l’échelle microscopique des cellules qui les composent (leurs fonctions biochimiques), interagissent. L’étude de cette interaction relève du tout nouveau domaine de la biologie que l’on nomme aujourd’hui la « mécanobiologie ».
L'Exemple de la Gastrulation chez la Drosophile
Chez la drosophile, le tube gastrique et le mésoderme se constituent pratiquement au même moment, par la formation de deux types de tubes. Le premier se forme à la fois depuis le pôle antérieur et depuis le pôle postérieur de l’embryon. Ces deux parties s’allongent et finissent par fusionner au centre de l’embryon pour former le tube gastrique.
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Le Rôle de la Myosine-II
Les forces sont en réalité générées par une protéine, qui se trouve être un véritable petit moteur à l’échelle moléculaire : la myosine-II. Cette molécule vient, sous l’effet de signaux biochimiques génétiquement régulés, s’accumuler sur la surface externe du mésoderme. En interagissant avec les polymères d’actine, la myosine-II provoque une contraction de la surface externe du mésoderme. Celle-ci diminue alors en comparaison de la surface interne, et cela induit la courbure nécessaire à l’invagination du mésoderme.
L'Importance des Contraintes Mécaniques
Nous avons proposé que la stabilisation de la myosine-II sur la surface externe des cellules lors de cette seconde phase est activée en réponse aux sollicitations mécaniques développées par la phase de contraction stochastique des cellules. Pour le tester, nous avons travaillé sur des embryons mutants pour le gène snail, qui ne produisent plus de contractions, ni stochastiques ni coordonnées dans le mésoderme. Nous avons déformé le mésoderme de ces embryons de quelques micromètres à l’aide d’une pointe douce micro-manipulée. En réponse à cette contrainte mécanique on observe la réactivation de la redistribution apicale de la myosine-II et sa stabilisation, qui permet le rétablissement de la contraction stable de la surface externe des cellules, et donc l’invagination du mésoderme ; autant de processus défectueux dans l’embryon mutant.
La Production de Twist
En plus d’avoir une forme particulière, il faut donc qu’un organe soit composé de cellules différenciées, réalisant des fonctions spécifiques. La différenciation des cellules passe par l’expression de seulement certaines parties du génome, permettant de produire des protéines assurant la fonction de ces cellules. Ainsi, le tissu mésodermique qui s’invagine est par exemple caractérisé par la production de Twist, un facteur de transcription. Celui-ci induit la production, à partir du génome, d’un très grand nombre de protéines, lesquelles vont progressivement permettre la mise en place des organes issus du mésoderme.
Mécanotransduction: La Traduction des Signaux Mécaniques en Signaux Biochimiques
Mais par quel mécanisme moléculaire un signal de nature mécanique peut-il être traduit en un signal biochimique ? Dans un certain nombre de cas, ces processus dits de « mécanotransduction » ont pu être mis en évidence, in vitro (sur molécules uniques) ou in cellulo (en culture cellulaire).
Les Pores Ioniques
Les pores ioniques qui traversent les membranes plasmiques, par exemple, sont connus pour permettre le transport sélectif d’ions en réponse aux tensions membranaires qui entraînent des changements de leurs conformations.
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La Phosphorylation des Protéines
Les contraintes mécaniques peuvent également provoquer des changements de la configuration tridimensionnelle des protéines des jonctions adhérentes, ce qui va permettre leur phosphorylation. C’est probablement ce qui se passe pour l’induction mécanique de l’expression de Twist dans le mésoderme dans l’embryon de drosophile.
La Différenciation Cellulaire chez les Végétaux
Chez les végétaux, ce processus reste très actif durant toute la vie de la plante, et s'exprime soit dans les cellules embryonnaires, soit dans les cellules des zones de croissance, cellules nommées cellules méristématiques. Elle dépend de facteurs génétiques et environnementaux. Cette interactivité entre développement cellulaire et environnement est d'ailleurs une autre caractéristique du monde végétal.
Les Étapes de la Différenciation chez les Végétaux
La différenciation admet deux étapes : la détermination et la spécialisation. Dans la première, la cellule va sortir de son état indifférencié et commencer à croître et à se réorganiser. Dans la seconde, elle acquiert ses spécificités morphologiques et fonctionnelles. Au niveau intracellulaire, les éléments intervenant dans ce phénomène comprennent des organites spécifiques aux cellules végétales : vacuole et paroi cellulaire.
La Totipotence des Cellules Végétales
Enfin, et c'est encore une différence avec les cellules animales, les cellules végétales restent presque toutes totipotentes : en cas de stimulation environnementale (blessure, attaque fongique, modification importante de facteurs environnementaux, etc.), une cellule spécialisée peut se reprogrammer pour devenir une cellule d'un autre type (processus de cicatrisation, de néoformation d'organes, etc.). Elle subit pour cela une dédifférenciation.
Les Cellules Méristématiques
Chez les Embryophytes, un nouvel embryon est constitué de cellules presque semblables les unes aux autres, qui se divisent activement. Cette activité de division cellulaire va ensuite plus ou moins s'estomper, et se limiter à certaines cellules, les cellules méristématiques. Ces cellules gardent des caractères embryonnaires et constituent des foyers de prolifération active et coordonnée ou méristèmes. Le fonctionnement des méristèmes se maintient pendant toute la vie de la plante, lui conférant une sorte d'embryogenèse indéfinie.
La Différenciation Cellulaire et la Pluripotence
Au cours du développement des organismes pluricellulaires, les cellules ont des destins différents, générant une diversité de cellules avec une structure et des fonctions bien précises. Le zygote donne, par définition, naissance à l’ensemble des cellules d’un embryon (et même dans certains cas à ses annexes embryonnaires). Il est considéré comme totipotent. Au fur et à mesure que les étapes du développement se déroulent, les cellules sont progressivement déterminées : même isolées de l’embryon ou déplacées dans l’embryon, elles finissent par donner les mêmes cellules différenciées que si on les avait laissées à leur place. Un programme génétique menant à la différenciation a été sélectionné de manière irréversible.
Le Paysage de Waddington
Les cellules embryonnaires passent donc par une étape pluripotente (capables de donner tous les types cellulaires appartenant aux 3 feuillets sauf quelques types) puis multipotente (capables de donner un grand nombre de types cellulaires restreints à un ou deux feuillets) avant de voir leurs potentialités se restreindre encore plus. Une représentation visuelle de ce processus est apportée par le paysage de Waddington, dans lequel la trajectoire de différenciation d’une cellule est conçue comme une boule roulant dans un paysage de vallées en bifurcation (Waddington, 1957). Dans cette représentation, le paysage est façonné par les réseaux de régulation génétique avec les vallées représentant les destins cellulaires.
L'Expérience de Clonage de Gurdon
Comme le démontre l’expérience de clonage de John Gurdon réalisée en 1962 (Prix Nobel en 2012), le développement embryonnaire et la différenciation cellulaire n’entraînent pas de pertes quantitatives d’information génétique. En effet, l’ADN d’une cellule différenciée donnée peut diriger le développement de centaines de types cellulaires différents.
Les Réseaux de Régulation de Gènes (RRG)
Les devenirs cellulaires sont déterminés par des réseaux de régulation de gènes (RRG), coordonnés dans l’espace par des signaux sécrétés (Davidson, 2010). Il s’agit de comprendre comment la précision des destins cellulaires est obtenue malgré le « bruit de fond » biologique et les fluctuations stochastiques de la régulation de l’expression des gènes (Raser et O’Shea, 2005). Une vision moderne consiste à utiliser la théorie des systèmes dynamiques et à considérer les vallées de Waddington comme des états attracteurs du RRG (Enver et al., 2009; Balázsi et al., 2011).
Les Étapes de la Différenciation dans la Masse Cellulaire Interne (MCI)
Suivant la spécification de la masse cellulaire interne (MCI), une autre subdivision se produit en son sein : en épiblaste et endoderme primitif. Etudions comment se passe la répartition entre ces deux destinées dans la MCI.
L'Expression des Facteurs de Transcription
A E3,25 jours de développement, toutes les cellules de la MCI expriment uniformément les facteurs de transcriptions épiblastiques impliqués dans le maintien de la pluripotence Sox2, Oct4 et Nanog, ainsi que le facteur de transcription qui sera crucial pour le développement de l’endoderme primitif GATA6 (Dietrich et Hiiragi, 2007 ; Plusa et al., 2008).
La Distribution Poivre-et-Sel
A E3.5 jours de développement, la MCI perd son uniformité et commence à présenter une distribution poivre-et-sel de cellules exprimant soit Nanog soit GATA6. A E4.5 jours, les deux lignées sont spécifiées. Les cellules de l’endoderme primitif se séparent pour former une couche épithéliale qui entoure l’épiblaste pluripotent.
Le Rôle de GATA6
Les cellules exprimant GATA6, et ensuite ses cibles Sox17 et GATA4, activent un réseau transcriptionnel favorisant l’engagement dans le lignage de l’endoderme primitif (Artus et al., 2011 ; Bessonnard et al., 2014 ; Koutsourakis et al., 1999 ; Morrisey et al., 1998; Schrode et al., 2014).
L'Irréversibilité de la Différenciation
Qu’est-ce qui provoque la relative irréversibilité d’une différenciation ? Les analyses épigénomiques de la différenciation dans les différents lignages à partir des cellules pluripotentes (ES ou iPS) mettent en évidence un programme dans lequel des facteurs de transcription spécifiques à la lignée sont induits puis renforcés avec en parallèle une répression de l’expression des gènes de pluripotence (Gifford et al., 2013, Suelves et al., 2016).
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