La trisomie est une anomalie génétique caractérisée par la présence d'un chromosome entier ou d'un fragment de chromosome en trois exemplaires au lieu de deux. L'humain possède normalement 23 paires de chromosomes, numérotées de 1 à 22, plus une paire de chromosomes sexuels (XX chez la femme, XY chez l'homme). En théorie, toute paire de chromosomes peut être affectée par une trisomie. Cependant, lorsqu'il s'agit de chromosomes de grande taille, la présence de ce chromosome supplémentaire entraîne trop de modifications pour que l'embryon soit viable. C'est pourquoi certaines trisomies sont plus fréquentes que d'autres à la naissance.
Les différents types de trisomies
Il existe plusieurs types de trisomies, classés en fonction de la paire de chromosomes touchée. Les plus connues sont les trisomies 21, 18 et 13.
Trisomie 21 (Syndrome de Down) : C'est l'anomalie chromosomique la plus fréquente, touchant environ 1 nouveau-né sur 1000. Elle est due à la présence d'un chromosome 21 supplémentaire.
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards) : Elle est due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle est beaucoup plus rare que la trisomie 21 (1 naissance sur 8000) mais aussi beaucoup plus grave.
Trisomie 13 (Syndrome de Patau) : Elle est due à la présence d'un chromosome supplémentaire sur la paire n°13. Elle est rare (entre 1/8000 et 1/15000 naissances).
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Trisomie 16 : C'est la plus fréquente des anomalies observées dans les analyses de fausses couches spontanées. Aucun embryon porteur de trisomie 16 ne peut poursuivre son développement au-delà de quelques semaines de grossesse.
Il existe également des trisomies des chromosomes sexuels, comme le syndrome de Klinefelter (XXY) et le syndrome de Turner (X0).
Trisomie 21 (Syndrome de Down)
La trisomie 21, également appelée syndrome de Down, est une anomalie chromosomique définie par la présence d’un troisième exemplaire, partiel ou entier, du chromosome 21. La trisomie 21 est l'aberration chromosomique la plus fréquente. On compte actuellement 50 000 personnes trisomiques en France, 400 000 en Europe et 8 millions dans le monde.
Caractéristiques et symptômes
La présence de ce chromosome 21 supplémentaire s’accompagne de caractéristiques communes, mais chaque personne supporte cet « excès » de gènes de façon différente. Chez la plupart des personnes trisomiques, il existe une déficience intellectuelle, plus ou moins importante. Les personnes porteuses d’une trisomie 21 présentent également une hypotonie musculaire (les muscles sont mous) ainsi qu’une hyperlaxité ligamentaire (les ligaments sont mous). Le développement psychomoteur s’en trouve ralenti. Tous les individus trisomiques souffrent d'une déficience intellectuelle mais elle peut être différente selon les individus. Le Quotient intellectuel moyen est de 50 alors que la normale se situe entre 85 et 120.
Les trisomiques rencontrent certains problèmes médicaux :
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- Malformations cardiaques (chez 40 % des trisomiques, le développement du coeur est incomplet)
- Malformations digestives
- Malformations de l'appareil urinaire
- Malformations oculaires (strabisme…)
- Une plus grande sensibilité aux infections
Dépistage et diagnostic
La loi prévoit que toutes les femmes soient informées de la possibilité de réaliser un dépistage de la trisomie 21 au cours de leur grossesse. Pris en charge par l'assurance maladie, ce dépistage n'est pas obligatoire et nécessite un consentement écrit. Il consiste en la mesure de la clarté nucale (espace situé au niveau de la nuque du fœtus pendant le premier trimestre de la grossesse) grâce à une échographie, un dosage de marqueurs sériques (substances sécrétées par le placenta via une prise de sang et une prise en compte de l'âge maternel, car le risque avance avec les années.
En 2010 a été mis en place le dépistage précoce de la trisomie 21 également appelé dépistage combiné. Sans risque pour la grossesse, ce dépistage a pour but d’évaluer le risque pour le fœtus d’être porteur des gènes de la trisomie 21. Il repose sur 3 paramètres :
- L’âge de la mère qui est proportionnel au risque de trisomie 21
- Une prise de sang visant à doser des marqueurs sériques
- Une échographie permettant de mesurer la clarté nucale
Si le risque obtenu est supérieur à 1/250, il est considéré comme élevé, ce qui arrive en moyenne dans 5 % des cas. Sur ces 5 % une très grande majorité de fœtus ne sera in fine pas porteur de trisomie 21. À l’inverse, une encore plus faible proportion des 95 % des fœtus dont le risque a été évalué comme faible, c’est à dire inférieur à 1/250 sera finalement porteur de trisomie 21. Si le dépistage précoce peut être proposé au premier trimestre de la grossesse, il reste possible jusqu’à 18 semaines d’aménorrhée. Il nécessite dans tous les cas le consentement de la mère.
En cas de risque élevé, 2 cas de figure peuvent se présenter :
- S’il n’y a pas eu d’anomalie à l’échographie, un dépistage non invasif de la trisomie 21 par l’analyse de l’ADN fœtal dans le sang maternel peut être proposé à la mère. Reposant sur une simple prise de sang, ce dépistage est également sans risque pour la grossesse. S’il permet de détecter plus de 99 % des trisomies 21, il génère entre 2 et 5 % de faux positifs. C’est pourquoi tous les cas positifs doivent être confirmés par l’analyse du caryotype du fœtus.
- En cas d’anomalie à l’échographie, un caryotype du fœtus doit être réalisé. Seul le caryotype permet d’établir avec certitude le diagnostic de la trisomie 21. Il permet également de déceler d’autres anomalies chromosomiques, ce que ne permettent pas les dépistages précoces. Pour réaliser un caryotype, 2 types de prélèvements dits invasifs peuvent être proposés à la mère :
- L’amniocentèse qui consiste à prélever 15 à 20 ml de liquide amniotique dans le ventre de la mère
- La biopsie du trophoblaste (ou prélèvement de villosités choriales) Le trophoblaste est le tissu qui deviendra, à la fin du premier trimestre, le placenta. Ses cellules ont le même patrimoine génétique que celles du fœtus et leur analyse permet donc d'établir le caryotype du fœtus. Ces 2 examens ne sont pas sans risques pour la grossesse puisqu’ils sont associés à environ 1 % de risque de fausse couche. La biopsie du trophoblaste peut être pratiquée entre 11 et 14 semaines d’aménorrhée contre 15 semaines d’aménorrhée pour l’amniocentèse, ce qui permet de réduire la durée d'un stress souvent inutile pour la mère.
Prise en charge et traitement
Il n’existe pas de traitement de la trisomie 21, mais un suivi médical spécifique et régulier permet de dépister et de traiter précocement les pathologies plus fréquentes en cas de trisomie 21. Ce suivi permet de gagner de longues années d’espérance de vie en plus, en bonne santé.
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Une prise en charge adaptée et un suivi médical particulier sont nécessaires dès la naissance pour prévenir les risques de complications et offrir la meilleure qualité de vie possible aux enfants porteurs de la trisomie 21. Un projet coordonné et personnalisé, avec une intégration scolaire et sociale en milieu ordinaire, est crucial.
Quelques chiffres clés
La probabilité d'avoir un enfant trisomique augmente avec l'âge de la mère :
- 1 pour 2 000 naissances vers 20 ans
- 1 pour 400 vers 38 ans
- 1 pour 100 vers 40 ans
L'espérance de vie d'un enfant trisomique a fortement augmenté.
Origine de la trisomie 21
La trisomie 21 est une aberration chromosomique. Elle résulte donc d'un accident mécanique subi par les chromosomes lors de la division cellulaire. Plus précisément, il s'agit de la maldisjonction des deux chromosomes 21 lors de la méiose aboutissant à une anomalie de nombre. En effet, un des gamètes garde les deux chromosomes 21 et se fusionne avec le gamète du sexe opposé réalisant ainsi une cellule trisomique. Cette trisomie 21 est la trisomie libre : c'est celle qui se produit dans 95 % des cas.
Il existe d'autres formes de trisomie :
- La trisomie 21 en mosaïque : dans ce cas, l'erreur de distribution survient lors de la deuxième division cellulaire (l'individu est porteur à la fois de cellules dites normales et de cellules trisomiques).
- La trisomie 21 par translocation qui est plus rare. Dans ce cas, on ne retrouve que deux chromosomes 21 libres, le troisième étant transloqué sur un autre chromosome, généralement le chromosome 14.
La maternité tardive est aujourd'hui le seul facteur de risque qui n'est pas contesté : en effet, la fréquence de la trisomie 21 augmente nettement chez les mères de plus de trente-cinq ans.
La trisomie 21 résulte dans la majorité des cas d’un accident. Mais, dans un petit pourcentage de cas, il existe un facteur de risque familial (translocation d’un chromosome 21 sur un autre chromosome par exemple).
Dans la grande majorité des cas (95%), l’origine de ce syndrome est une mauvaise disjonction des deux chromosomes 21 en première ou deuxième division de méiose. L’origine essentiellement maternelle (80% des cas) de cette anomalie s’explique en partie par le vieillissement des ovocytes, présents chez la fille dès la naissance. Les autres facteurs ne sont pas connus. Globalement le risque de grossesse de fœtus porteurs d’anomalie chromosomique augmente avec l’âge de la mère. Pour une femme de 38 ans, le risque de trisomie 21 est de 1%.
Trisomie 21 libre, complète et homogène
Cette forme de trisomie 21, dont le caryotype s’écrit 47, XX, + 21 s’il s’agit d’une fille et 47, XY, + 21 s’il s’agit d’un garçon, est dite :
- « libre » car les trois chromosomes 21 sont détachés les uns des autres, à l’inverse des cas de translocation où le troisième chromosome 21 est accolé à un autre ;
- « complète » parce que les trois exemplaires du chromosome 21 sont entiers, contrairement à la trisomie 21 partielle, dans laquelle seulement une partie du chromosome est dupliquée ;
- « homogène » car l’anomalie chromosomique (en l’occurrence la présence du chromosome 21 en trois exemplaires) concerne toutes les cellules examinées. Ce dernier aspect s’oppose aux cas de trisomie 21 dite « en mosaïque ».
Trisomie 21 par translocation
Le caryotype montre deux chromosomes 21 libres, le troisième étant accolé ou transposé sur un autre chromosome.
Trisomie 21 partielle
Seulement une partie du chromosome 21 est dupliquée. Dans ce dernier cas, extrêmement rare, les signes et la sévérité de la pathologie dépendent de la zone du chromosome qui est dupliquée.
Trisomie 21 en mosaïque
Des cellules à 47 chromosomes, dont 3 chromosomes 21, coexistent avec des cellules à 46 chromosomes, dont 2 chromosomes 21.
Recherches sur le chromosome 21
Le chromosome 21 représente 1% du génome humain, il comprend 225 gènes, la moitié environ de ce que comprend le chromosome 22 cependant plus petit. Le séquençage du chromosome 21 a été réalisé en 2000. Un certain nombre de gènes (107) déjà connus par ailleurs, ont été rapidement identifiés (et 52 ont été classés comme pseudogènes : « séquences d’ADN dérivées de gènes archaïques, devenus incapables d’exprimer un produit protéique et dont la finalité n’est pas connue actuellement »). Ensuite 118 autres gènes ont été identifiés. Un des points importants dans les recherches actuelles sur le syndrome de Down est donc la détermination des gènes impliqués.
La présence en triple exemplaire de la région critique du syndrome de Down, la DSCR (Down Syndrom Critical Region), serait suffisante pour entraîner ce syndrome. L'analyse de la relation phénotype-génotype a permis l'identification d'un fragment de 2,5 Mb autour du marqueur D21S55, dans la région 21q22, associé au syndrome de Down.
Certaines régions du bras long du chromosome 21 humain sont homologues de plusieurs segments de trois chromosomes de la souris (la région proche du centromère du 21 humain est homologue de la région télomérique du chromosome 16 murin, les 2Mb suivants sont homologues de la région proche du centromère du chromosome 17 murin et la région télomérique du chromosome 21 humain est homologue d’un segment interne du 10 murin). Ainsi, quelques gènes sont suspectés de jouer un rôle dans le phénotype de la trisomie 21 et dans les modifications sériques maternelles mises en évidence. Il s’agit des gènes sim2 et Girk-2,impliqués dans le développement du système nerveux central, dugène de la SOD-1 porté par le bras long du chromosome 21.
Les dates clés
- 1846 : le Dr Edouard Séguin décrit pour la première fois le visage très caractéristique des individus trisomiques
- 1866 : le Dr John Langdon Haydon Down fait une description détaillée des personnes trisomiques d'où le nom de syndrome de Down également employé comme synonyme de trisomie 21. C'est à lui qu'on doit aussi le terme de "mongol" car il a observé que les trisomiques ressemblaient étrangement aux peuples de Mongolie.
- 26 janvier 1959 : c'est la date qui marque un véritable tournant dans les recherches sur la trisomie.
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire.
Caractéristiques et symptômes
Elle est caractérisée par un retard de croissance, de malformations viscérales touchant tous les organes dont le cœur dans plus de 90 %, les membres (pieds bots, mains et doigts repliés et fixés), le tube neural (anencéphalie, spina bifida) le tube digestif, les reins, la face (fente labio-palatine). Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. Hypotonie et difficultés de succion dans les premières semaines évoluent vers une hypertonie, avec quasi-absence de contact. Un retard psychomoteur sévère est constant.
Parmi ceux qui naissent, 90 % décèdent avant 1 an de complications cardiaques, rénales, neurologiques ou de surinfection.
Dépistage et diagnostic
La trisomie 18 peut être suspectée en cours de grossesse à l'échographie par un retard de croissance, des malformations, la présence de kystes. La réalisation d’un caryotype fœtal, grâce à une amniocentèse, permet de confirmer le diagnostic.
Prise en charge et traitement
Il n’existe pas de traitement de la trisomie 18.
Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
La trisomie 13 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire.
Caractéristiques et symptômes
Elle est caractérisée par l'association de malformations cérébrales (holoprosencéphalie notamment), de dysmorphie faciale avec fréquence des fentes labio-palatines, d'anomalies oculaire (microphtalmie)s, de malformations des mains (polydactylie), de malformations viscérales (cardiopathie) et d'un retard psychomoteur très sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. La présentation neurologique est sévère : hypotonie, hyporéactivité avec quasi-absence de contact. Les anomalies faciales sont variables. La moitié des enfants décèdent le premier mois et 90 % avant 1 an de complications cardiaques, rénales ou neurologiques.
Dépistage et diagnostic
La trisomie 13 peut être suspectée en cours de grossesse à l'échographie par un retard de croissance, des malformations foetales. Les marqueurs sériques (utilisés pour le dépistage de la trisomie 21) et la mesure de la clarté nucale permettent de dépister de nombreux cas de trisomie 13.
Prise en charge et traitement
Il n’existe pas de traitement de la trisomie 13.
Prévalence des trisomies
Les tableaux suivants présentent la prévalence des trisomies 21, 18 et 13 dans différentes régions françaises entre 2011 et 2015 :
Trisomie 21
| Registre | Période | Naissances | Nés-vivants | Mort-nés (hors IMG) | IMG | Total | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Antilles | 2011 - 2015 | 47 493 | 66 | 9 | 11 | 76 | 16,0 (12,6 - 20,0) |
| Auvergne | 2011 - 2015 | 66 381 | 33 | 14 | 0 | 47 | 7,1 (5,2 - 9,5) |
| Bretagne | 2011 - 2015 | 179 180 | 96 | 7 | 38 | 141 | 7,9 (6,7 - 9,3) |
| Paris | 2011 - 2015 | 128 915 | 92 | 11 | 20 | 123 | 9,5 (7,9 - 11,3) |
| Réunion | 2011 - 2015 | 71 756 | 63 | 3 | 9 | 75 | 10,4 (8,2 - 13,1) |
| Rhône-Alpes | 2011 - 2015 | 292 693 | 201 | 9 | 56 | 266 | 9,1 (8,0 - 10,2) |
Trisomie 18
| Registre | Période | Naissances | Nés-vivants | Mort-nés (hors IMG) | IMG | Total | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Antilles | 2011 - 2015 | 47 493 | 4 | 7 | 4 | 15 | 3,2 (1,8 - 5,2) |
| Auvergne | 2011 - 2015 | 66 381 | 1 | 1 | 4 | 6 | 0,9 (0,3 - 2,0) |
| Bretagne | 2011 - 2015 | 179 180 | 6 | 5 | 0 | 11 | 0,6 (0,3 - 1,1) |
| Paris | 2011 - 2015 | 128 915 | 12 | 9 | 14 | 35 | 2,7 (1,9 - 3,7) |
| Réunion | 2011 - 2015 | 71 756 | 5 | 3 | 4 | 12 | 1,7 (0,9 - 3,0) |
| Rhône-Alpes | 2011 - 2015 | 292 693 | 19 | 13 | 20 | 52 | 1,8 (1,4 - 2,4) |
Trisomie 13
| Registre | Période | Naissances | Nés-vivants | Mort-nés (hors IMG) | IMG | Total | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Antilles | 2011 - 2015 | 47 493 | 2 | 3 | 1 | 6 | 1,3 (0,5 - 2,8) |
| Auvergne | 2011 - 2015 | 66 381 | 1 | 1 | 4 | 6 | 0,9 (0,3 - 2,0) |
| Bretagne | 2011 - 2015 | 179 180 | 3 | 1 | 5 | 9 | 0,5 (0,2 - 0,9) |
| Paris | 2011 - 2015 | 128 915 | 3 | 1 | 5 | 9 | 0,7 (0,3 - 1,3) |
| Réunion | 2011 - 2015 | 71 756 | 1 | 1 | 3 | 5 | 0,7 (0,2 - 1,6) |
| Rhône-Alpes | 2011 - 2015 | 292 693 | 10 | 3 | 6 | 19 | 0,6 (0,4 - 1,0) |
Il est à noter que la population de femmes qui résident et accouchent à Paris a la particularité d'être plus âgée que les femmes accouchant en France. La fréquence de la trisomie augmentant avec l'âge maternel, il n'est donc pas surprenant que la prévalence de la trisomie 21 soit plus élevée à Paris que dans les autres régions.
Autres anomalies chromosomiques
Outre les trisomies, il existe d'autres anomalies chromosomiques, notamment :
- Syndrome de Turner : une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X chez les femmes.
- Syndrome de Klinefelter : un ensemble d'anomalies chromosomiques caractérisées chez l'humain par la présence d'au moins un chromosome sexuel X supplémentaire chez les hommes.
Dépistage et diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes quel que soit son âge et ses antécédents. Ce dépistage est actuellement basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et marqueurs biologiques (dosage de plusieurs substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse.
Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques).
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