Introduction
L'aldostérone, une hormone stéroïdienne essentielle, joue un rôle crucial dans la régulation de la pression artérielle et l'équilibre hydrominéral. Sa découverte représente un jalon important dans l'histoire de la médecine, ouvrant la voie à une meilleure compréhension du système rénine-angiotensine-aldostérone et au développement de traitements pour l'hypertension et d'autres troubles cardiovasculaires.
Isolement et Synthèse de l'Aldostérone
Dès 1934, Wintersteiner démontrait qu'un animal privé de ses surrénales pouvait survivre grâce à une fraction amorphe extraite de la partie corticale de ces glandes. C'est en 1953 que Wettstein et Reichstein isolèrent de cette fraction une substance hormonale comportant une fonction aldéhyde, à laquelle ils donnèrent le nom d'aldostérone. Wettstein réussit la synthèse de l'aldostérone en 1955.
Rôle Physiologique de l'Aldostérone
L'aldostérone est un stéroïde qui contrôle l'équilibre hydrominéral en agissant sur la rétention du sodium, ce qui lui confère un rôle important dans la régulation de la tension artérielle. Elle est sécrétée exclusivement par la couche glomérulée de la corticosurrénale, à un taux faible : de 0,1 à 0,2 mg en 24 heures en présence d'un apport sodé normal.
Métabolisme de l'Aldostérone
La synthèse de l'hormone s'effectue à partir du cholestérol produit localement ou d'origine hépatique, transformé en prégnénolone puis en progestérone. Celle-ci donne l'aldostérone, grâce à quatre enzymes réparties dans toutes les cellules de la corticosurrénale, et à la 18-hydroxylase et la 18-oxydoréductase spécifiques de la zone glomérulée. Les précurseurs immédiats de l'aldostérone sont la désoxycorticostérone et la corticostérone.
Les méthodes de dilution isotopique ont montré que l'aldostérone circule à des concentrations très faibles de l'ordre de 0,1 μg/l de plasma. Elle est en partie liée à des protéines, mais cette liaison est lâche, et il n'existe pas de support protéique spécifique. La demi-vie de l'aldostérone est courte, de l'ordre de 30 minutes, car sa diffusion et son métabolisme sont très rapides. Il n'existe pas de phénomène de stockage pour l'aldostérone.
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L'aldostérone est presque entièrement métabolisée au cours de la traversée hépatique, comme l'indique sa concentration quasi nulle dans la veine sus-hépatique. L'inefficacité de l'aldostérone administrée par voie orale illustre sa métabolisation complète lors d'un seul passage hépatique. La clearance métabolique de l'aldostérone, c'est-à-dire le volume plasmatique virtuel que le foie épure de l'hormone par unité de temps, est élevée : 1 500 litres de plasma par jour en moyenne. Elle est sensiblement égale au flux plasmatique hépatique, ce qui confirme le rôle essentiel du foie dans le catabolisme de l'hormone.
Le tissu hépatique réalise l'inactivation de l'hormone par des hydrogénations fournissant des dérivés tétrahydrogénés et hexahydrogénés qui sont secondairement conjugués à l'acide glucuronique. Le tubule rénal réabsorbe très activement l'aldostérone libre, et plus faiblement les glucuronides des dérivés hydrogénés ou le 18-glucuronide d'aldostérone.
Dosage de l'Aldostérone
Le dosage de l'aldostérone libre (0,5 p. 100 de la sécrétion) ou de ses dérivés dans l'urine s'effectue grâce à l'emploi de techniques chromatographiques, de dilution isotopique et d'une réaction colorée par l'acide chromotropique ou par les sels de tétrazolium. Les hormones de la glande cortico-surrénale, en particulier l'aldostérone, le cortisol et la cortisone ont la propriété de favoriser la rétention de Na+ par l'organisme et l'élimination de K+.
Le Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone (SRAA)
Il y a 400 millions d’années, le système rénine-angiotensine-aldostérone pourrait avoir permis le passage des vertébrés de la mer à la vie terrestre.
Découverte de la Rénine
La rénine a été découverte en 1898 par Robert Tigerstedt, un physiologiste finlandais intéressé par la circulation centrale. Il dit avoir été inspiré par les travaux de Brown-Séquard au Collège de France, qui montraient que les organes produisaient des substances actives sécrétées dans le sang et affectant la fonction de l’organisme. Le rein, pensait Tigerstedt, pourrait contrôler la pression artérielle. Il observe que l’injection d’extraits aqueux salins de rein de lapin provoque une élévation marquée et prolongée de la pression artérielle après une courte baisse initiale. Le produit presseur est seulement présent dans le cortex du rein et le sang veineux rénal, il est non dialysable, détruit par la chaleur et l’alcool, ce qui est en faveur d’une nature protéique. Tigerstedt le nomme renin, suggère qu’il peut agir sur le tonus des muscles lisses vasculaires et émet l’hypothèse que la rénine pourrait jouer un rôle dans l’hypertrophie cardiaque observée dans de nombreuses affections rénales. Cette découverte cruciale est restée pour l’essentiel ignorée pendant plus de 35 ans.
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Rôle de Goldblatt
Ce n’est pas la fonction de la rénine que cherche Goldblatt, chirurgien et anatomo-pathologiste américain, à Cleveland, lorsqu’il crée un modèle d’hypertension expérimentale en posant un clip sur l’artère rénale d’un chien, le rein controlatéral étant enlevé. Il montre que l’ischémie du rein provoquée par la constriction de l’artère rénale génère une hypertension marquée ; il établit expérimentalement un lien entre la souffrance du rein et l’élévation de la pression artérielle. Ces observations rejoignent les descriptions anatomo-cliniques de Bright qui avait constaté des anomalies cardiaques chez les patients ayant une « néphrite », et ce dès les années 1835. Goldblatt suggère que l’hypertension rénovasculaire expérimentale est proche de l’hypertension humaine et qu’elle est due au relargage par le rein d’une substance hypertensive.
Découverte de l'Angiotensine
La rénine extraite du cortex rénal et administrée dans une préparation d’artère isolée en solution aqueuse n’est pas vasoconstrictrice par elle-même en l’absence de plasma. La rénine est une enzyme qui doit agir sur un substrat, une globuline plasmatique, pour générer une substance vasopressive, dialysable, ayant un effet hypertenseur bref mais puissant. Le produit de l’action de la rénine sur son substrat (qui sera appelé ultérieurement angiotensinogène) sera découvert en 1940 indépendamment et concomitamment par Page et Helmer aux États-Unis au Lilly Laboratory for Clinical Research à Indianapolis et par l’équipe de Braun Menéndez à Buenos Aires, dans l’environnement de Bernard Houssay, Prix Nobel de médecine et de physiologie. Le peptide hypertenseur et vasoconstricteur de huit acides aminés est appelé « hypertensine » par Braun-Menéndez et « angiotonine » par Page. Le terme « angiotensine » résulte d’un compromis entre les deux équipes et fait officiellement son entrée en 1958.
Skeggs travaille aussi à Cleveland (« Hypertension city » de l’époque) et isole non pas une mais deux angiotensines en 1956. Ces deux peptides sont séparés par une technique laborieuse de contre-courant à partir de 3 750 L de plasma de porc, là où aujourd’hui une simple chromatographie liquide à haute pression permettrait d’obtenir le même résultat en quelques heures. Il dénomme ces peptides angiotensine I et angiotensine II. Ils ne diffèrent que par la présence de deux acides aminés additionnels en position C-terminale pour l’angiotensine I. L’angiotensine I est inactive, seule l’angiotensine II possède des propriétés vasoconstrictrices et agit sur le cortex surrénalien.
Enzyme de Conversion de l'Angiotensine (ECA)
Skeggs postule l’existence d’une enzyme dépendante du chlore, capable de convertir l’angiotensine I en angiotensine II. Il la caractérise partiellement et la nomme angiotensin-I converting enzyme (enzyme de conversion de l’angiotensine I). Skeggs a aussi purifié l’angiotensinogène de porc (à partir de 3 750 L de plasma !) et en a séquencé les 14 derniers acides aminés qui contiennent l’angiotensine I.
Plus tard, en 1970, Yang et Erdös découvrent que la bradykinine, un peptide vasodilatateur, est inactivée par une enzyme, la dipeptidyl carboxypeptidase, qui est présente dans le plasma et les cellules endothéliales. Cette enzyme s’avère être identique à l’enzyme de conversion de l’angiotensine I. Ainsi, la même enzyme active à la fois un système vasoconstricteur via la génération d’angiotensine II et inactive un système vasodilatateur, le système kinine-kallikréine-kinine.
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Rôle de l'Aldostérone dans le SRAA
En outre, Gross montre une relation entre le métabolisme hydrosodé et la production d’aldostérone. Ses travaux rejoignent ceux du physiologiste américain Davis qui dès les années 1960 avait montré par circulation croisée chez le chien qu’un facteur humoral stimulait la production d’aldostérone à partir du cortex surrénalien. Ce facteur a été identifié comme étant l’angiotensine II par les groupes de Laragh à New York et de Genest à Montréal qui montrent que la perfusion d’angiotensine II chez l’homme élève le taux d’aldostérone plasmatique. Ainsi le système rénine s’enrichit d’un nouveau partenaire, l’aldostérone, elle-même découverte en 1953, et devient le système rénine-angiotensine aldostérone dont le rôle dans l’homéostasie sodée apparaît déterminant.
Implications Cliniques et Thérapeutiques
La découverte de l’angiotensine II, puis sa synthèse réalisée la même année (1957) par des chercheurs académiques (Bumpus, Peart, Skeggs) et de l’industrie pharmaceutique (Schwyzer chez Ciba à Bâle) font progresser les connaissances sur les effets physiologiques du système rénine-angiotensine. L’action de l’angiotensine II est étudiée dans différentes préparations tissulaires in vitro et dans de nombreux modèles expérimentaux in vivo. Ainsi sont découvertes les multiples actions de l’angiotensine sur la régulation de la fonction rénale, la potentiation du système nerveux sympathique, la stimulation de la soif, la sécrétion de vasopressine.
Au début des années 1970, l’équipe de Laragh montre que le système rénine est un élément essentiel de la régulation de la pression artérielle et du bilan hydrosodé. Il mesure le taux de rénine dans l’hypertension humaine et classe les hypertendus en fonction de leur niveau de rénine plasmatique.
Inhibiteurs du Système Rénine-Angiotensine
Une nouvelle classe thérapeutique d’antihypertenseurs naît, celle des inhibiteurs du système rénine- angiotensine. Elle est radicalement différente des classes déjà existantes : diurétiques, ganglioplégiques, inhibiteurs du système nerveux sympathique, antihypertenseurs centraux, vasodilatateurs, bêtabloquants. Elle est fondée sur une hypothèse physiopathologique bien spécifique, le blocage du système rénine-angiotensine. La conception des inhibiteurs résulte des connaissances sur les molécules impliquées dans la cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la production d’angiotensine II. Le blocage peut se faire au niveau de la rénine ou de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I, ou encore au niveau du récepteur AT1 de l’angiotensine II.
Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine (IEC)
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) inhibent la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et augmentent les concentrations de bradykinine. Leur effet hypotenseur est réel mais modeste chez le sujet sain à apport sodique normal. Inversement, en cas d’activité rénine plasmatique élevée, l’effet hypotenseur est immédiat et soutenu. Parmi eux, seul le captopril comporte un groupement sulfhydryl.
Antagonistes des Récepteurs AT1 de l'Angiotensine (ARA II)
Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine (ARA II) sont des inhibiteurs compétitifs des récepteurs AT1 de l’angiotensine. Ces médicaments sont 10 000 fois plus sélectifs pour le récepteur AT1 que le récepteur AT2. L’ordre d’affinité est le suivant : candésartan = olmésartan > irbésartan = éprosartan > telmisartan = valsartan > losartan.
Inhibiteurs de la Rénine
Récemment ont été développés des inhibiteurs de la rénine. La rénine est l'enzyme qui catalyse la formation d'angiotensine I à partir de l'angiotensinogène. Son inhibition empêche la formation d'angiotensine I.
Indications Thérapeutiques
Ces médicaments sont tous indiqués dans la prise en charge de l’hypertension artérielle essentielle, certains étant indiqués dans l’insuffisance cardiaque, le post-infarctus du myocarde récent et la néphropathie protéinurique du diabète.
L’hypertension artérielle essentielle est une indication commune à toute cette classe thérapeutique. L’insuffisance cardiaque est une indication restreinte à certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et antagonistes de l’angiotensine II. L'effet hypotenseur est lié à une diminution des résistantes artérielles périphériques, et ne s’accompagne ni d’une augmentation de la fréquence cardiaque ni du tonus sympathique.
Hyperaldostéronisme Primaire et Génétique
Une équipe de chercheurs dirigée par Maria-Christina Zennaro, directrice de recherche Inserm au sein du Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Inserm/ Université Paris-Descartes), en collaboration avec des collègues allemands, a identifié un nouveau gène impliqué dans l’hypertension artérielle. Cette étude a été publiée dans Nature Genetics. Ces nouveaux résultats soulignent l’importance du terrain génétique dans la survenue des maladies communes et confortent l’intérêt du déploiement du Plan France Médecine Génomique 2025.
Dans environ 10% des cas, l'hypertension artérielle est due au dysfonctionnement de la glande surrénale qui produit en excès l’aldostérone, une hormone qui régule la pression artérielle. On parle alors d’hyperaldostéronisme primaire. Les patients touchés par cette maladie ont une hypertension souvent grave et résistante aux traitements habituels.
Maria-Christina Zennaro et Fabio Fernandes-Rosa, chercheurs Inserm à Paris, ont analysé les exomes (la part du génome codant pour les protéines) de patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire avant l’âge de 25 ans. Cette approche a permis d’identifier une mutation dans un gène jusqu’à alors inconnu, CLCN2.
Dans un modèle animal, les chercheurs ont montré que ce canal est justement exprimé dans la zone des surrénales produisant l’aldostérone. Par des expériences d’électrophysiologie et de biologie cellulaire, ils ont montré que l’influx de chlorure à travers le canal muté aboutissait à une augmentation des flux de chlorure et une dépolarisation de la membrane cellulaire. Cette découverte révèle un rôle jusqu’alors inconnu d’un canal chlorure dans la production d’aldostérone.
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