Bien que les programmes d’élimination de la transmission du VIH de la mère à l’enfant (ETME) soient conçus pour résoudre le problème à long terme, le VIH pédiatrique reste une réalité préoccupante. Fin 2017, l'ONUSIDA recensait encore 1,8 million d'enfants séropositifs dans le monde. En 2020, ce chiffre s'élevait à 1,7 million d'enfants (0-14 ans) vivant avec le VIH. Malgré une diminution de moitié du nombre de nouvelles infections depuis 2010, 160 000 nouvelles infections pédiatriques ont été recensées en 2020. La grande majorité de ces infections ont eu lieu dans les pays à revenus faibles et modérés d’Afrique de l’Est et du Sud. En 2019, plus de 2,8 millions d’enfants et d’adolescents âgés de 0 à 19 ans vivaient avec le VIH dans le monde, et 113 000 enfants et adolescents sont décédés du sida. Les pays d’Afrique subsaharienne sont particulièrement touchés : le VIH y est la première cause de mortalité chez les jeunes de 10 à 19 ans, et sur les 150 000 nouvelles infections d’enfants de 0 à 9 ans estimées en 2019, près de 90 % sont survenues en Afrique subsaharienne.
Prévention de la Transmission Mère-Enfant : Progrès et Défis Persistants
La prévention de la transmission de la mère à l'enfant (PTME) est très efficace lorsqu'elle est proposée après un dépistage en début de grossesse et menée de façon rigoureuse et suivie. Toutefois, elle laisse encore de côté 20 % des femmes séropositives enceintes et allaitantes dans le monde, un taux qui varie considérablement d’un pays à l’autre. Si ce risque de transmission a pu être ramené à un taux résiduel proche de 1% dans les pays à hauts revenus, il demeure problématique dans certaines régions d’Afrique où le dépistage n’est pas systématique en cas de grossesse et où les femmes n’ont pas toujours accès à des soins prénataux. Aujourd’hui, l’objectif est de ramener ce risque partout à moins de 5%. Tandis que les pays de l’Afrique de l’Est et australe ont réalisé d’importants progrès à ce sujet, les pays d’Afrique de l’Ouest et centrale sont en retard (20,2% de taux de transmission selon le dernier rapport Onusida sur cette région). Au niveau mondial, les objectifs de réduction de la transmission de la mère à l’enfant sont loin d’avoir été atteints. Au Maroc, l’épidémie reste peu active en population générale (0,5 %), mais l’infection progresse parmi les populations les plus exposées. Environ 160 enfants vivant avec le VIH ont été identifiés depuis le début de l’épidémie. Si l’on extrapole les données de la prévalence du VIH chez les femmes enceintes, 504 nouveaux nés seraient exposés au risque de transmission verticale chaque année, soit une estimation de 216 enfants infectés.
Accès aux Traitements Antirétroviraux (ARV) : Inégalités et Obstacles
Faute de dépistage à la naissance et d’accessibilité aux traitements, seuls 52 % des enfants séropositifs recevaient un traitement antirétroviral (ARV) en 2017, selon Médecins sans frontières (MSF). Au niveau mondial, si le nombre d’enfants ayant eu accès à un traitement antirétroviral a augmenté, ils ont une probabilité moindre que les adultes de bénéficier des ARV. De plus, en Afrique, à peu près 38 % des patients pédiatriques sont déjà sous traitement de deuxième ligne, car ils sont en échec thérapeutique. Facteur aggravant, la détection de ce phénomène est souvent bien trop tardive, faute de pouvoir recourir à des examens de la charge virale, sans parler des tests de résistance.
Retard dans l'Adoption des Nouvelles Molécules
« En Afrique, le schéma thérapeutique le plus fréquent chez les enfants est une association d’abacavir ABC, de lamivudine 3TC et de lopinavir/ritonavir LPV/r, trois molécules anciennes », rapporte Julie Langlois, pharmacienne spécialisée dans le traitement des personnes vivant avec le VIH en Afrique. Les adultes bénéficient de molécules plus récentes, comme le dolutégravir. Globalement, les mineurs bénéficient des nouvelles molécules trois à quatre ans après les adultes, et cela pour plusieurs raisons. Le marché du VIH pédiatrique est somme toute réduit et il va inexorablement en s’amenuisant à cause des progrès de l’ETME. Localisé presque exclusivement en Afrique (on ne compte guère plus de 1 500 enfants séropositifs en France), ce marché n’intéresse pas les industries pharmaceutiques, celles-ci ne pouvant escompter des bénéfices suffisants. « Les commandes se font pays par pays de manière trop émiettée. Des molécules couramment prescrites aux adultes sont encore indisponibles pour les plus jeunes enfants, faute d’études suffisantes pour les autoriser et en définir les dosages adaptés. On attend par exemple toujours que l’OMS définisse la posologie du dolutégravir pour les plus petits. On pense qu’il pourrait être donné à des poids plus faibles, mais dans les faits on en réserve encore l’usage au plus de 35 kg. En attendant, en Afrique, les médecins continuent d’utiliser des schémas thérapeutiques non optimaux, avec des formes galéniques inadaptées aux très jeunes enfants, notamment aux nourrissons.
Difficultés liées aux Formulations et à l'Approvisionnement
« Le lopinavir, qui est prescrit aux bébés en première ligne est un véritable cauchemar pour les parents, signale le Dr David Masson, pédiatre spécialisé dans le VIH en Afrique. Le sirop a un goût très amer et beaucoup de bébés refusent de le boire ou le régurgitent. » Un laboratoire a développé une formulation plus adaptée sous forme de microgranules, mais la production est insuffisante. Son prix constitue également un frein, car il est trois fois plus élevé. « À l’heure actuelle, alors que l’OMS préconise les microgranules, la moitié des sites que l’on a interrogés utilisent le sirop. » Mais le problème est encore plus grave, prévient David Maman, qui a récemment été confronté à une rupture d’approvisionnement du ténofovir, car les entreprises pharmaceutiques n’avaient pas prévu de réserve de sécurité suffisante. À cela s’ajoutent, notamment dans certains pays, comme le Congo, le Tchad ou la Centrafrique où elles sont endémiques, des ruptures d’approvisionnement d’ARV dues à la situation politique et économique très instable de ces pays.
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Résistance aux ARV et Nécessité d'un Suivi Virologique
« On détecte généralement ces échecs thérapeutiques trop tard. En continuant à prendre un médicament auquel le virus est résistant, le patient se trouve dans une situation comparable à une bithérapie. Du coup, une résistance se développera plus facilement pour les deux autres molécules prescrites », explique Julie Langlois. Et c’est l’effet boule de neige. L’enfant développe une multirésistance, et il ne reste très vite que peu d’options thérapeutiques pour un traitement de deuxième, puis de troisième ligne. « Il faut évidemment que l’on dispose de plus d’ARV adaptés aux enfants en Afrique, mais il ne faut surtout pas oublier d’y associer des examens de suivi, afin de s’assurer de leur efficacité et prendre les bonnes décisions le cas échéant », résume Anaïs Saint-Gal, chargée de plaidoyer à Sidaction. Les enfants infectés par le VIH courent un risque important de développer une résistance aux médicaments en raison de l’immaturité de leur système immunitaire. Ces résistances peuvent être transmises par la mère ou bien acquises par le nourrisson. Dans de nombreux pays d’Afrique sub-saharienne, la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) est supérieure à 60% chez les nourrissons nouvellement diagnostiqués. De plus, une augmentation des résistances aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI) a également été observé dans certains pays à l’instar de l’Afrique du Sud (prévalence de 14%). Alors que les recommandations de l’OMS en matière de traitement des nourrissons s’éloignent de ces régimes thérapeutiques à base de NNRTI, la réalité sur le terrain est toute autre. Dans les pays à revenus faibles ou modérés, 75% des thérapies pédiatriques anti-VIH sont encore à base de NNRTI. Selon le rapport de Sidaction, le diagnostic précoce par test de dépistage chez les nourrissons et l’examen de charge virale sont inégalement accessibles dans les pays d’Afrique. Les machines sont centralisées dans les grandes villes et les résultats sont pour la plupart rendus dans des délais trop longs. L’étude souligne qu’en 2020, près de 60% des enfants de moins de 9 ans vivant avec le VIH n’ont pas eu accès au test delà charge virale, permettant de mesurer l’efficacité des traitements. Par ailleurs, seul 30% des sites disposaient des résultats de dépistage du VIH dans un délai de moins d’un mois, tel que conseillé par l’OMS. Quant aux tests de résistance, il est quasiment impossible d’y avoir accès.
Adolescents : Une Population Particulièrement Vulnérable
À peine sortis de l’enfance, mais pas encore entrés dans l’âge adulte, les adolescents représentent une population charnière qui, selon MSF, a trois fois plus de risques d’être en situation d’échec thérapeutique dans le cadre d’un traitement antirétroviral de première ligne. En effet, nombre d’entre eux sont orphelins et livrés à eux-mêmes. C’est souvent l’âge où ils apprennent le nom de leur maladie. C’est une étape difficile. « Et puis il y a toujours des problèmes d’adhérence qui se manifestent à cet âge. C’est vrai pour toutes les maladies chroniques. En révolte contre la société, beaucoup arrêtent de prendre leur traitement sans prévenir », note David Maman. Se combinent à cela des problèmes économiques, sociaux et familiaux, agrémentés de toute sorte de discriminations.
Défis liés aux Formulations Pédiatriques et aux Recommandations
Les traitements pédiatriques se basent sur le même schéma que celui des adultes : trois molécules issues de deux classes différentes d’ARV. Si les traitements contre le VIH ont beaucoup évolué pour les adultes, ce n’est pas le cas pour les traitements pédiatriques, qui utilisent encore des molécules développées dans les années 80-90. L’écart de disponibilités des molécules entre les adultes et les nourrissons est très important. Seulement 25% des médicaments approuvés pour les adultes par les autorités de santé américaines et européennes sont disponibles chez les enfants de moins de deux ans. Pour les nouveau-nés et les prématurés, cela se complique encore et très peu de molécules sont disponibles. La seule molécule approuvée par les autorités de santé américaines est le 3TC pour les prématurés de huit mois. D’autres molécules peuvent être utilisées, mais hors indication thérapeutique. Quant aux nouvelles molécules sur le marché comme le Cabotegravir/Bictegravir, elles ne sont toujours pas adaptées à une utilisation pédiatrique. Il y a un réel manque en données de pharmacocinétique, de sécurité et de toxicité des médicaments chez les prématurés, qui doit être comblé pour optimiser la stratégie thérapeutique à appliquer dans cette tranche d’âge. Durant les premiers mois de vie, les nouveau-nés traversent de nombreux changements physiologiques, qui vont impacter l’assimilation des molécules thérapeutiques par l’organisme. Il y a un réel manque d’alignement pour les nouveau-nés en termes de formulations, doses, ou régimes thérapeutiques. Il existe pourtant des recommandations internationales pour l’utilisation des ARV pédiatriques, les plus utilisées étant celles de l’OMS, du département de la santé et des services sociaux américain (DHHS) et du réseau européen dédié à la recherche sur les infections pédiatriques PENTA. Mais ces recommandations présentent quelques disparités. Une revue de la littérature montre que les recommandations concernant les doses d’ARV prescrites dans les cas pédiatriques s’appuient sur les résultats d’études de petite taille et sont simplifiés pour en faciliter l’application à échelle réelle. Au-delà de l’alignement des thérapies, il faut aussi travailler sur les formulations pédiatriques pour en faciliter la prise par les nourrissons. Généralement, ce sont des formules liquides ou en poudre dispersible. Mais les formes liquides posent problèmes, car elles contiennent des excipients toxiques pour les nouveau-nés, tels que l’alcool contenu dans le Lopinavir/Ritonavir. De plus, ces formulations nécessitent des conditions de stockage et transport spécifiques (réfrigération) pouvant poser des difficultés dans certaines régions du monde. La préférence va donc aux formes solides et dispersibles.
Initiatives et Perspectives d'Avenir
Pour garantir une utilisation optimale des ARV pédiatriques, il faut arriver à combler le manque de données pharmacologiques. Pour cela, il faut augmenter chez les nourrissons, le nombre d’études de sûreté et de pharmacocinétique des ARV utilisés en routine chez les adultes. Celles-ci doivent prendre en compte une taille d’échantillons plus grande, inclure les différentes tranches d’âge et être plus inclusives au regard des différentes ethnicités. Le facteur temps est aussi important. Le délai, qui se compte en années, entre les essais des nouvelles molécules chez les adultes et les enfants doit être raccourci. L’OMS et UNITAID, en collaboration avec les réseaux IMPAACT et PENTA ont développé un document pour aider et accélérer la recherche sur les formulations pédiatriques. Le Dolutegravir (DTG) est le médicament de première intention recommandé par l’OMS pour traiter le VIH. Plus efficace et facile à prendre, il a moins d’effets secondaires que les alternatives et présente une barrière génétique élevée au développement de résistances. En 2018, l’OMS a étendu cette recommandation aux enfants de plus de quatre semaines et de trois kg. Pour répondre à ce manque, ViiV HealthCare a développé une formulation en comprimé dispersible. Au regard des données des études IMPAACT P1093 et ODYSSEY (PENTA20), les autorités de réglementation des médicaments américaines (FDA) et européennes (EMA) ont donné leur autorisation pour l’utilisation des comprimés dispersibles de DTG de 5mg, en association avec d’autres ARV, dans le traitement de l’infection par le VIH-1 chez les nourrissons âgés d’au moins quatre semaines et pesant au moins trois kilos. Afin de soutenir un accès large à cette formulation pédiatrique du DTG, un accord a été trouvé entre UNITAID, le CHAI (Clinton Health Access Initiative) et ViiV HealthCare détenteur du brevet du Dolutegravir, pour en réduire le coût de 75% dans les pays à revenus faibles et modérés. Des études cliniques sont actuellement menées pour évaluer l’efficacité et la sûreté des anticorps neutralisant à large spectre (bNAbs) chez les enfants et les nourrissons.
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